2017年09月28日 发布

内容提要

加拿大评估列汀类降糖药的心力衰竭风险
加拿大警示非那雄胺的肌肉相关潜在严重不良反应风险
加拿大发布富马酸二甲酯肾损害潜在风险的评估结果
日本警示卡泊芬净的严重皮肤反应风险
WHO关注列净类降糖药与生殖器瘙痒风险

加拿大评估列汀类降糖药的心力衰竭风险

　　加拿大卫生部2017年6月15日发布信息，称其对DPP-4抑制剂的心力衰竭风险进行了审查。这项审查是对美国食品药品管理局（FDA）发布的一项风险通报的跟进，FDA称沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭的风险，尤其是对于已经存在其他心力衰竭风险因素的患者。
　　DPP-4抑制剂又称列汀类药物，是授权在加拿大销售的治疗2型糖尿病的处方药。这些药物与适当的饮食疗法和运动疗法一并使用以控制血糖，也可与其他2型糖尿病治疗药联合使用。目前，加拿大市场上有4种列汀类药物：西他列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。西格列汀是2008年在加拿大首次销售的列汀类药物。2015年DPP-4抑制剂处方约有480万。
　　截至评估期间，加拿大卫生部共收到9例使用DPP-4抑制剂后出现心力衰竭的本地报告，其中8例报告中DPP-4抑制剂与心力衰竭之间可能存在关联性，5例涉及西格列汀、2例涉及沙格列汀、1例涉及利格列汀。但是，这8例报告包括了可能导致心力衰竭的其他因素，因此难以确认DPP-4抑制剂在这些心力衰竭报告中的作用，尤其是在糖尿病患者心力衰竭发生率高于非糖尿病患者的情况下。
　　2008年，美国FDA要求所有降糖药（包括DPP-4抑制剂）制造商开展更多的安全性研究，以评估心血管事件风险。3种DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀和阿格列汀）的研究已完成，加拿大卫生部已经进行了审查，而利格列汀的研究将于2019年完成。对于DPP-4抑制剂是否会使患者因心力衰竭而住院的风险升高，3项已完成研究的结果并不一致，一些研究发现了相关性，而其他研究未发现。这3项研究结果已被添加至西格列汀（2016年10月）、沙格列汀（2016年8月）和阿格列汀（2016年4月）的产品说明书中。
　　加拿大卫生部还审查了7篇已发表的文献，这些文献对有关DPP-4抑制剂与心力衰竭风险增高的研究结果进行了荟萃分析。有些研究发现了相关性，而有些未发现。大多数临床试验没有或不能区分不同DPP-4抑制剂间相关的风险，因此无法判断不同DPP-4抑制剂之间的风险是否存在差异。
　　在加拿大卫生部进行审查的同时，DPP-4抑制剂的制造商更新了产品说明书，以纳入关于心力衰竭的风险信息。加拿大卫生部对此评估后认为，最近更新的DPP-4抑制剂产品说明书已经准确描述了心力衰竭的潜在风险。

（加拿大卫生部网站）

加拿大警示非那雄胺的肌肉相关潜在严重不良反应风险

　　2017年6月22日加拿大卫生部发布信息，称在接受非那雄胺治疗的患者中，观察到潜在的肌肉相关的严重不良反应风险。非那雄胺在加拿大为处方药，其5mg剂量用于治疗和控制非癌性前列腺肥大（良性前列腺增生），并改善与该疾病相关的症状，1992年在加拿大上市；1mg剂量用于治疗男性脱发（雄激素性脱发），1998年上市。
　　加拿大卫生部重点对非那雄胺的肌肉相关的严重不良事件潜在风险进行了安全性评估，如横纹肌溶解（肌肉疼痛伴随肌肉组织分解以及某些称为肌酸激酶的肌蛋白升高）、肌病（伴随疼痛和肌酸激酶升高的肌肉疾病）以及肌肉疾病如疼痛、无力、萎缩（消耗性）或强直。在本次评估中，加拿大卫生部共收到11份怀疑与使用非那雄胺相关的严重肌肉相关的不良反应报告，并对其中4例病例进行了进一步评估：1名患者在接受脱发治疗期间发生肌病，1名良性前列腺增生患者报告肌肉疼痛，2名患者发生肌无力（1名用于治疗脱发，另1病例用药原因不明），这些患者中有3名患者在停用非那雄胺后恢复（第4例病例的结局未知）。在其余7份报告中，尚不能确认非那雄胺和不良反应之间的关联性。文献中还报导了3例与使用非那雄胺相关的肌肉相关的严重不良反应病例。1例报告肌痛的病例已排除，因为已知其他因素导致该疾病。其他2例病例报告了肌痛伴随肌酶升高或使用非那雄胺治疗男性脱发后发生了横纹肌溶解。这些患者均在停用非那雄胺后恢复。世界卫生组织药物不良反应数据库中有508份怀疑与使用非那雄胺相关的严重肌肉相关不良反应报告，大部分为萎缩、无力、肌痛以及突然、强烈的肌收缩（痉挛），但尚无足够的信息得出非那雄胺可导致肌肉相关不良反应的结论。
　　加拿大卫生部在上述评估后得出结论，不排除使用非那雄胺导致的肌肉相关的严重不良反应风险的相关性。目前，非那雄胺的产品信息不包括肌肉相关的严重不良反应的潜在风险，建议制造商更新含非那雄胺药物的产品信息，以告知该潜在风险。

（加拿大卫生部网站）

加拿大发布富马酸二甲酯肾损害潜在风险的评估结果

　　2017年6月15日，加拿大卫生部发布信息，公布了对多发性硬化症治疗药物富马酸二甲酯的肾损害潜在风险的评估结果。多发性硬化症是一种日益恶化的疾病，作用机制为免疫系统攻击神经髓鞘，从而阻断了大脑和脊髓与身体其余部分之间的神经信号传递。
　　富马酸二甲酯（Tecfidera）是一种治疗复发缓解型多发性硬化症的药物，于2013年4月在加拿大上市，为口服给药的胶囊剂，以处方药进行管理。富马酸二甲酯有助于减少疾病复发次数，并减缓由多发性硬化引起的身体问题。
　　加拿大卫生部在常规监测时收到5份使用富马酸二甲酯导致潜在严重肾损伤（如脱水或肾脏本身损伤）加拿大本地报告。其中3份报告的信息不足以证实肾损伤，另外2份报告中（1份报告为死亡结局）富马酸二甲酯与肾损伤可能相关，但其他风险因素（并用药物和脱水）也可以解释这种相关性。
　　加拿大卫生部随后对生产企业收到的41份因使用富马二甲酯引起严重肾损伤的境外报告进行了评估，评估时重点关注肾脏本身或无其他可能引起肾损伤的药物或疾病。经过评估发现41份境外报告中有40份被排除，另外1例报告描述了通过活检证实的肾损伤。虽然上述病例富马酸二甲酯和肾损伤可能相关，但正在使用的另一种药物也可以解释这种相关性。同时，科学文献检索中也未发现有使用富马酸二甲酯患者发生肾损害的病例报告。
　　加拿大卫生部审查后得出结论，目前几乎没有证据表明肾损伤是由使用富马酸二甲酯引起的。本次审查的结果已反映在产品信息中。加拿大卫生部将继续监测富马酸二甲酯的安全性。

（加拿大卫生部网站）

日本警示卡泊芬净的严重皮肤反应风险

　　2017年4月20日，日本卫生部、劳工和福利部（MHLW）以及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布更新卡泊芬净的药品说明书，将中毒性表皮坏死松解症（TEN）和眼-粘膜-皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征）作为临床显著不良反应纳入产品说明书中。卡泊芬净主要用于治疗疑似由真菌感染引起的发热性中性粒细胞减少以及治疗念珠菌或曲霉菌引起的真菌感染。此次更新是继收到来自日本和其他国家接受卡泊芬净治疗的患者发生TEN和／或Stevens-Johnson综合征的病例，以及公司修订了核心数据表（CCDS）且美国和欧洲修订了药品说明书之后进行的。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 3, 2017 ·23）

WHO关注列净类降糖药与生殖器瘙痒风险

　　《世界卫生组织药物通讯》2017年第3期对钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂与生殖器瘙痒的风险信号进行了关注。
　　SGLT-2抑制剂是一类相对较新的口服降糖药（即列净类降糖药），用于单独治疗或与其他药物联合治疗2型糖尿病。目前已上市的这类药物有三种：达格列净、卡格列净和恩格列净。生殖器部位发生瘙痒是此类药物的常见的一般不良反应，在药品批准上市时便已经确认。WHO药品不良反应监测中心（UMC）与荷兰药物警戒中心（Lareb）2016年10月进行的联合信号检测发现，VigiBase（WHO个例安全性报告全球数据库）报告显示患者经常因该不良反应停用列净类药物。
　　一名患有2型糖尿病和高血压的71岁女性患者在接受恩格列净治疗后约1个月出现了膀胱炎，此外，这名患者还发生了鹅口疮，出现泌尿生殖区灼热、发红、水疱，以及发生低血糖等非严重事件，患者5天内瘙痒加剧至无法耐受。膀胱炎的治疗使用了抗生素和抗真菌软膏；泌尿生殖区症状的治疗使用了某种软膏但效果不佳，又使用了含有少量可的松的软膏轻度缓解了症状。患者停止了恩格列净的使用。另一名60岁女性患者在接受达格列净治疗时发生重度瘙痒、疼痛、生殖区发红且无法坐立。患者被诊断为念珠菌感染，并接受了抗真菌软膏治疗。抗真菌软膏未改善症状，患者对事件的应对措施是“自行”停用达格列净。
　　SLGT-2抑制剂通过抑制肾脏葡萄糖重吸收从而促进葡萄糖从尿中排泄而发挥作用。研究表明SGLT-2抑制剂对降低血糖水平有良好作用，还能降低血压并减轻体重。由于药物的作用与胰岛素分泌和胰岛素作用无关，因此其另一个益处是低血糖的风险较低。然而也正是因为该作用机制，SLGT-2抑制剂的主要安全性问题之一是尿液中高水平葡萄糖导致生殖器感染风险增加。该安全性问题非常常见，在临床试验中已观察到并对其特征进行了充分描述。生殖器感染大部分为真菌感染，表现为女性霉菌性阴道炎和男性霉菌性龟头炎。估计此类感染影响5～10％使用SGLT-2抑制剂的患者，更常见于绝经前女性、有生殖器感染病史的患者和肥胖患者。无证据表明生殖器感染发生率与临床试验中观察到的糖尿量之间存在相关性。此外，在治疗的前几个月感染发生率最高。
　　截至2016年11月6日，VigiBase中检索到达格列净、卡格列净和恩格列净总计99例个例安全性报告，包括MedDRA首选术语“生殖器瘙痒”。收到的达格列净、卡格列净和恩格列净相关生殖器瘙痒报告分别为48例（48.5％）、31例（31.3％）和20例（20.2％）。患者67.7％为女性，28.3％为男性。40.4％的报告来自美洲，36.4％来自欧洲，23.2％来自亚洲。报告最常见的MedDRA 首选术语为生殖器灼热感（9.1％）、尿频（7.1％）和排尿困难（5.1％）。23例报告来自消费者或非医疗保健专业人员，其中8例归类为“严重”；25例报告来自医生，均未归类为“严重”。此外，54例（54.5％）报告记录列净类药物于发生不良反应后被停用。
　　列净类产品特征概要指出，大多数生殖器感染为轻度至中度，仅极少导致停药。患者用药须知中指出，生殖器感染为常见至非常常见，表现为刺激感、瘙痒、异常分泌物或异味，未提供患者需因感染就诊的指导信息。
　　关于该信号的目的是强调某些事件在临床试验背景中可能被描述为非严重，但可能在上市后期间表现为严重事件，对患者生活质量的影响程度大到使患者必须停药。建议药品生产企业有必要对如何处置这些事件提供更多指导，以确保从那些用药获益的患者能够保持其依从性。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 3, 2017 · 23）