2017年10月30日 发布

内容提要

欧盟药物警戒风险评估委员会建议暂停上市对乙酰氨基酚缓释剂
欧盟确认含乳糖的甲泼尼龙注射剂不能用于对牛奶蛋白过敏的患者
欧盟药物警戒风险评估委员会证实凝血因子VIII类药物产生抗体的风险
日本禁止儿童使用含可待因、双氢可待因和曲马多的药品
日本增加羟钴胺导致急性肾损伤的风险提示
日本增加肺炎球菌疫苗注射部位坏死和溃疡的风险提示

欧盟药物警戒风险评估委员会建议暂停上市对乙酰氨基酚缓释剂

　　2017年9月1日，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的药品安全专家经过评估后，建议暂停销售对乙酰氨基酚缓释剂（该剂型中对乙酰氨基酚释放速度缓慢、释放时间长于常规速释剂型），其主要原因为对乙酰氨基酚的体内释放方式复杂，一旦发生用药过量可能给患者带来风险。
　　该项由EMA药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）负责的评估是应瑞典医疗产品管理局的请求而发起，瑞典医疗产品管理局自该类产品上市以来，陆续发现用药过量后处理过程中存在诸多问题。PRAC对有关该类药品用药过量的已发表研究和报告进行了评价，咨询了中毒治疗领域专家，并评估了欧盟及世界其它地区对对乙酰氨基酚用药过量的处理措施。现有资料显示，由于缓释剂与速释剂在体内释放对乙酰氨基酚的方式不同，当发生缓释剂用药过量（尤其是大剂量）时，速释剂用药过量的常规处理方式并不适用。如果医生不知道患者使用的是缓释剂，并因此影响到了解毒剂给药时间和给药时长的治疗方案，则有可能造成严重肝损伤乃至死亡。对于同时含有对乙酰氨基酚和镇痛药曲马多的复方缓释制剂，由于还涉及曲马多过量的问题，处理起来将更为复杂。
　　由于多数情况下难以知晓用药过量的患者使用的是缓释还是速释制剂，因此难以确定应采用何种治疗方式进行处理。PRAC尚未确认使患者风险最小化的方法，也尚未形成具有可操作性的标准化方式去规范欧盟范围内对乙酰氨基酚缓释剂用药过量处理办法。PRAC在评估结论中指出，此类药品过量使用所带来的风险，大于此类药品可延长药物作用时间所带来的获益，因此建议暂停上市。对乙酰氨基酚速释剂不受此次评估影响，将继续上市销售。
　　鉴于涉及品种均为欧盟各成员国自行审批上市，PRAC将向人用药品互认和分散程序协调小组（CMDh）提交上述建议并等待审批。
　　在正常用法用量下，对乙酰氨基酚的获益大于风险。凡使用任何含有对乙酰氨基酚药品的患者，当发生、或怀疑自己的使用剂量超过了推荐剂量时，应尽快就医。对于所使用药品有任何其它疑问，患者也应咨询医务人员。
　　本药品概况
　　对乙酰氨基酚是一种上市多年的解热镇痛药，在成人和儿童中均有广泛应用。含对乙酰氨基酚的速释剂在欧盟各成员国均已上市，但不受本次评估影响。此次评估的对乙酰氨基酚缓释剂为作用时间较长的口服剂型，在比利时、丹麦、芬兰、卢森堡、葡萄牙、罗马尼亚以及瑞典有售，不同国家的产品名不同，包括：Alvedon 665 mg、Panadol Artro、Panadol Extend、Panadol Retard 8 hours、Panodil 665 mg、Paratabs Retard 以及Pinex Retard。同时含有对乙酰氨基酚和曲马多的复方缓释剂名为Diliban Retard或Doreta SR，在保加利亚、捷克共和国、爱沙尼亚、匈牙利、冰岛、拉脱维亚、立陶宛、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、斯洛伐克、斯洛文尼亚以及西班牙有售，此类产品也包含在本次评估范围之中。

（EMA网站）

欧盟确认含乳糖的甲泼尼龙注射剂不能用于对牛奶蛋白过敏的患者

　　欧盟人用药品互认和分散程序协调小组（CMDh）已经批准了欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）的建议，该委员会认为含有乳糖(来自牛奶的糖)的甲泼尼龙注射剂可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于对牛奶中蛋白质有已知或怀疑过敏的患者。CMDh进一步证实，如果患者的症状恶化或出现新的症状，接受甲泼尼龙治疗过敏的患者应停止治疗。
　　甲泼尼龙注射剂用于治疗严重的过敏反应和其他炎症症状。对牛奶蛋白过敏的患者使用甲泼尼龙后出现了严重过敏反应，例如支气管痉挛(呼吸道肌肉过度收缩导致呼吸困难)和全身性过敏性反应(速发的严重过敏反应)，收到这些报告后EMA启动了对甲泼尼龙的评估。评估发现，含有从牛奶中提取的乳糖的甲泼尼龙注射剂可能含有痕量的牛奶蛋白，这可能会引发过敏反应。这对已经接受过敏反应治疗的患者而言需要特别关注，因为他们更易出现新的过敏反应。在这种情况下，可能很难确定患者的症状是由含乳糖的甲泼尼龙所引起的新的过敏反应，还是由于原过敏状态恶化而引起的，而这种状况可能会导致甲泼尼龙使用剂量的增加，将进一步加重病人的病情。
　　CMDh同意PRAC的结论，即在治疗严重过敏反应时，任何含量水平的牛奶蛋白都不被认为是安全的。考虑到甲泼尼龙是用于治疗严重过敏反应的药品，在紧急情况下，病人过敏的细节可能并不总是可以获知，CMDh确认了最有效的减少风险的方法是将牛奶蛋白从制剂中去除。生产甲泼尼龙注射剂公司已被要求提交含牛奶来源乳糖配方的替换数据资料，这些数据应在2019年中期前提交。与此同时，产品信息也将修改，以纳入对牛奶蛋白过敏的患者不能给予含有乳糖的甲泼尼龙注射剂的安全性信息。此外，这些药品的安瓿和包装将会有显著的警示标记，警告不要用于牛奶过敏的患者。
　　对患者的信息：
　　如果对牛奶中的蛋白质过敏或怀疑有过敏，将不能使用含有乳糖的甲泼尼龙注射剂。这是因为这些产品可能含有痕量的牛奶蛋白，这可能会导致对牛奶过敏的患者发生严重的过敏反应。
　　如果正在使用甲泼尼龙注射剂治疗过敏反应，而症状恶化了，医生将停止甲泼尼龙治疗。
　　如果对牛奶蛋白过敏，并且需要甲泼尼龙治疗，医生会使用一种不含乳糖的甲泼尼龙药品或使用替代药品。
　　牛奶蛋白过敏会影响一小部分人群(100人中有3人)，这与身体很难消化乳糖的乳糖不耐受症不同。
　　如果对牛奶蛋白过敏或怀疑过敏，请告诉医生。
　　如果有任何问题或担心，请与医生或药师沟通。
　　对医务人员的信息：
　　含有牛源性乳糖的甲泼尼龙注射剂，现在已被禁用于已知或怀疑对牛奶蛋白过敏的患者中。
　　牛源性乳糖在一些甲泼尼龙注射剂中被用作辅料。这些产品也可能含有痕量的牛奶蛋白，这对牛奶蛋白过敏的患者可能会引发过敏反应。
　　严重的过敏反应，包括支气管痉挛和全身性过敏反应已经在这些对牛奶蛋白过敏的患者中被报道，他们因急性过敏而接受甲泼尼龙治疗。
　　如果患者的症状恶化或出现新的症状，应停止使用这些产品，因为这些情况可能是对牛奶蛋白过敏反应的信号。
　　对牛奶蛋白过敏会影响一小部分人群(100人中有3人)，不应与乳糖不耐受症相混淆。
对牛奶蛋白过敏且需要甲泼尼龙治疗的患者，应考虑不含乳糖的制剂或使用替代疗法。
　　在2019年之前，公司已被要求采取措施，用无乳糖配方来取代目前含有乳糖的配方。
　　上述建议是基于对疑似不良反应的自发性报告的分析，以及对已发表文献的回顾。大多数过敏反应发生在12岁以下的患者。在一些报道的病例中，这些不良反应被误诊为缺乏疗效，使得再次给予甲泼尼龙，随后导致病人的临床状况恶化。牛奶蛋白过敏的患者使用含有牛乳糖的甲泼尼龙产品时，过敏状态如哮喘加剧可能会增加对牛奶蛋白导致过敏反应的易感性。

（EMA网站）

欧盟药物警戒风险评估委员会证实凝血因子VIII类药物产生抗体的风险

　　2017年9月1日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）经重新审查后确认了其在2017年5月的评估结论，评估认为目前没有明确一致的证据表明来自血浆提取和由重组DNA技术制备的凝血因子VIII产生抗体的几率有差异。 
　　凝血因子VIII是血液正常凝固所需蛋白，其在A型血友病患者中是缺乏的。凝血因子VIII药物能够代替缺失的因子VIII并帮助控制和预防出血。然而，人体对这些药品产生反应后可能会形成抗体，特别是在首次使用因子VIII治疗的患者中。这将阻断药物的作用，并导致无法控制出血。
　　鉴于来自血浆提取和重组DNA技术制备的凝血因子VIII这两类产品的不同特点，PRAC重申应单独评估这两类中每种药品产生抗体的风险。随着可获得的证据越来越多，每个产品的风险将继续被评估。为了反映目前已有证据情况，PRAC确认了应更新处方信息的建议，以恰当反映抗体产生是从未接受过凝血因子VIII治疗患者的很常见的副作用，是已接受该药物治疗患者的罕见副作用。PRAC同时建议修改关于抗体产生的警告，以强调低滴度抗体导致严重出血风险低于高滴度抗体导致的风险。PRAC的最终建议将发送给EMA的人用药品委员会（CHMP）以听取EMA的意见。到时将公布关于患者和医务人员的更多细节和信息。
　　本评估涵盖了在欧盟范围内授权上市的所有含有人源凝血因子VIII的药物。凝血因子VIII是凝血蛋白，这些药品用于暂时增加A型血友病患者凝血蛋白的水平，以达到预防和控制出血的目的。人血浆来源凝血因子VIII类药物是从血浆中提取的，而重组凝血因子VIII是利用重组DNA技术方法，通过细胞表达方式生产的，在这些细胞中插入了一段能够表达凝血因子VIII的基因。凝血因子VIII类药物包括成员国审批和欧盟集中审批上市的产品，活性成分包括人凝血因子VIII、莫罗凝血素α、辛凝血素α和妥罗凝血素α等。

（EMA网站）

日本禁止儿童使用含可待因、双氢可待因和曲马多的药品

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）发布信息，更新含有可待因、双氢可待因和曲马多活性成分的药品说明书，添加“禁用于12岁以下儿童以及患有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病的12至18岁青少年”的警示信息。上述警示信息更新是基于日本收到1例使用可待因后发生呼吸抑制的严重病例，该病例为12岁青少年，且是 CYP2D6超快速代谢型（UM）患者。此外， “可待因禁用于小于18岁的扁桃体切除术后或腺样体切除术的患者”的警示信息也考虑适当添加。

　　尽管与美国或欧洲人群相比，遗传多态性导致的超快速代谢型（UM）在日本人群的发生率较低，但考虑到日本有关于此类不良反应的报道，因此在药品说明书中添加了以上警示信息。
　　曲马多也有导致呼吸抑制的风险，但在日本没有含曲马多且用于儿科的药品。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

日本增加羟钴胺导致急性肾损伤的风险提示

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）发布信息，更新羟钴胺（商品名Cyanokit）的产品说明书，将导致急性肾损伤的风险作为羟钴胺临床重要的不良反应。 
　　羟钴胺用于氰和氰化物中毒的治疗。日本收到2例羟钴胺致急性肾损伤相关病例。生产企业目前已更新核心数据表（CCDS）并纳入上述风险提示。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

日本增加肺炎球菌疫苗注射部位坏死和溃疡的风险提示

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）发布信息，更新肺炎球菌疫苗（商品名Pneumovax NP）的产品说明书，将导致注射部位坏死和溃疡的风险作为肺炎球菌疫苗临床重要的不良反应。
　　肺炎球菌疫苗用于2岁和2岁以上存在严重肺炎球菌感染疾病发生风险的患者。日本共有7例注射部位坏死和溃疡的相关病例，因果关联性评估不能排除与肺炎球菌疫苗的可能。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）