2018年02月07日 发布

内容提要

美国更新治疗阿片成瘾药物与苯二氮卓类及中枢神经系统镇静剂联合使用的风险管理建议
美国警示奥贝胆酸增加严重肝损害的风险
加拿大评估非典型抗精神病药与梦游和失眠相关饮食失调症的潜在风险
加拿大警告坎格列净下肢截肢风险
加拿大评估宫内节育器与母乳分泌减少的潜在风险

美国更新治疗阿片成瘾药物与苯二氮卓类及中枢神经系统镇静剂联合使用的风险管理建议

　　经过再次评估，美国食品药品管理局（FDA）建议阿片成瘾治疗药品丁丙诺啡和美沙酮不应给予正在服用苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂的患者。联合使用以上药品会增加严重副作用的风险；然而，未接受过阿片成瘾治疗药品引起的伤害通常大于合用以上药品引起的风险。医务人员实施谨慎的药品管理措施可减少这些风险。FDA正要求将这项信息以及减少合用辅助治疗（MAT）药品和苯二氮卓类药品的详细建议纳入到丁丙诺啡和美沙酮的产品说明书中。
　　许多阿片类药品依赖的患者也可能使用苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂，或在医务人员的指导下或不合理使用。尽管联合使用这类药品存在严重风险，那么对使用苯二氮卓类或中枢神经系统镇静剂的患者而言，可以采取排除使用辅助药物治疗的患者或使患者终止辅助药物治疗的措施，即使这样也均不能阻止患者同时联合使用这些药物。相反，联合使用会发生在既定的治疗方案之外，这将导致更严重的后果。
　　医务人员应采取行动和预防措施并应制定一个用于丁丙诺啡或美沙酮与苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂联合使用时的治疗计划。包括：
　　·针对联合使用引起的严重风险对患者进行教育，包括用药过量和死亡，这些风险可在当中枢神经系统镇静剂以处方形式或不合理用药（联合使用）时发生。
　　·当开始应用辅助药物治疗时，应制定管理处方或不合理应用苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂的方案。
　　·如果可能的话，逐渐减少苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂的剂量直到中断治疗。
　　·如果患者因焦虑或失眠正在接受苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂治疗，应核实患者的诊断，并考虑这些疾病的其他治疗手段。
　　·应识别那些可能需要长期辅助药物治疗的患者，持续给予辅助药物治疗的药物直到患者受益并达到预期的治疗目标。
　　·医务人员之间互相沟通以确保其他处方者知晓患者正在服用丁丙诺啡或美沙酮进行治疗。
　　·监测药品的不合理使用，包括通过尿及血样的筛查。
　　接受辅助药物治疗的患者应持续服用这些经医生处方的药物。在与医务人员沟通之前不应擅自停止服用其他处方药物。在开始服用任何新的药物之前，告诉医务人员正在进行辅助药物治疗。当服用辅助药物治疗的药物时，不应服用未经处方的苯二氮卓类或其他镇静剂或喝酒，因为联合使用增加伤害的可能性，包括用药过量和死亡。

（FDA网站）

美国警示奥贝胆酸增加严重肝损害的风险

　　美国食品药品管理局（FDA）警告称奥贝胆酸正在被一些中、重度肝功能损伤的患者以错误的剂量使用，导致出现严重肝功能损伤甚至死亡的风险增高。一些患者接受了过量的药物、尤其是超说明书给药次数的要求用药。有小部分患者因轻微的肝脏疾病使用了正常剂量的奥贝胆酸也出现了肝功能损伤。在现行的药品说明书上已经明确了奥贝胆酸的推荐使用剂量以及应对病人进行监测的措施。FDA正在和厂商沟通，将公布这些安全性问题。
　　奥贝胆酸用于治疗一种罕见的慢性肝脏疾病，这种病被称作原发性胆汁性胆管炎（PBC），PBC可以导致肝内胆道炎症、损伤以及被破坏，这直接导致了肝脏内部胆汁的增多，而这种增多会导致肝脏的慢性损伤，最终可导致肝脏丧失功能。奥贝胆酸可抑制胆汁酸的生成，从而改善疾病。
　　医务人员须知：
　　·在给患者使用奥贝胆酸前应检测患者的肝功能基线水平。
　　·中度至重度肝功能损害的患者应按每周5毫克的剂量计划开始，而不是其他PBC患者每天5毫克的剂量，如果需要的话，可以提高到最大批准剂量每周两次共10毫克。
　　·医务人员应定期监测患者的疾病进程，当患者出现中、重度肝损害的倾向时，应降低给药频率到一周1次或2次。
　　·服用奥贝胆酸的患者，应定期监测肝脏损伤程度（如恶化的肝脏血液检测，出现与病人疾病程度不一致的与肝脏有关的不良反应）如果怀疑肝损害，应停止使用奥贝胆酸，在患者病情稳定后，权衡患者的获益风险之后再考虑是否继续用药。
　　·对患者进行潜在肝损害症状的教育。
　　患者须知：
　　·如果对使用奥贝胆酸有问题或有顾虑请及时与医生联系。
　　·如果出现了皮肤瘙痒或皮肤瘙痒严重，请及时告知医生。
　　·如果出现了疲劳、腹泻、体重减轻、腹痛、腹胀、食欲减退、恶心呕吐、行为改变或混淆、一些不明原因的焦虑或不安、眼睛或皮肤黄染、血便或黑便等，患者应立即报告给医生。

（FDA网站）

加拿大评估非典型抗精神病药与梦游和失眠相关饮食失调症的潜在风险

　　加拿大卫生部在一篇描述一名经齐拉西酮治疗的患者发生了梦游和失眠相关饮食失调症的个例报道发表后，对使用非典型抗精神病药的潜在梦游和失眠相关饮食失调症风险进行了评估。梦游是一种可致患者在睡眠时起身行走或做其他复杂行为的睡眠障碍。失眠相关饮食失调症是梦游的一种变异形式，表现为患者在睡眠时频繁起身饮食和喝水。因此，患者可能在睡眠状态中有烹饪食物等危险行为，而这些行为可能导致患者受到伤害。
　　非典型抗精神病药在加拿大用于治疗精神分裂症、双相障碍和抑郁等精神障碍。自1991年以来，在加拿大有9种不同的非典型抗精神病药上市：阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、奎硫平、利培酮和齐拉西酮。上述部分药品在加拿大有仿制药上市。梦游在阿立哌唑、鲁拉西酮、帕潘立酮、奎硫平和利培酮的产品安全性信息中已经纳入。失眠相关饮食失调症只在鲁拉西酮、帕潘立酮、奎硫平和利培酮的产品安全性信息中纳入。
　　在此次评估期间，加拿大卫生部共收到了13例本国境内的疑似非典型抗精神病药使用相关的梦游和失眠相关饮食失调症的个例报告。对这13例报告的评估提示，其中2例睡眠障碍很可能与非典型抗精神病药的使用相关。这些患者在停止给药治疗后好转。13例报告中的6例，发现存在可能的关联性。其他风险因素例如共患疾病，睡眠障碍的既往发病史，其他治疗药物的使用，都可能导致梦游和失眠相关饮食失调症的发生；但是非典型抗精神病药使用与梦游和失眠相关饮食失调症间的因果关联性无法排除。其余5份报告因没有足够的信息而无法评估。
　　本次安全性评估也查阅了413份国际上与非典型抗精神病药使用相关的梦游和失眠相关饮食失调症的个例报告，但这些报告只提供了有限的额外信息。此外，加拿大卫生部查找到23篇已发表的与非典型抗精神病药使用相关的梦游和失眠相关饮食失调症的个例报告。其中，多数个例报告描述了当患者停止给药治疗，其症状得到缓解。在部分病例中，当患者重新使用该类药物时，这些症状又重新出现。以更高剂量服用本类药物比服用推荐剂量发生梦游和失眠相关饮食失调症的频率更高。总之，对这些个例报告的评估提示非典型抗精神病药使用与梦游和失眠相关饮食失调症存在关联性。
　　加拿大卫生部建议更新所有非典型抗精神病药的产品安全性信息。将继续监测非典型抗精神病药相关的安全性信息以识别和评估其潜在风险，并在任何新的健康风险被确认时采取及时和适当的风险控制措施。

（加拿大卫生部网站）

加拿大警告坎格列净下肢截肢风险

　　2017年9月6日，加拿大卫生部发布公告，警告患者使用坎格列净（商品名INVOKANA）或坎格列净与二甲双胍复方制剂（商品名INVOKAMET）可能导致下肢截肢风险升高。
　　坎格列净是一类称为葡萄糖协同转运酶2（SGLT2）抑制剂的口服降血糖药，用于治疗2型糖尿病。
　　在患有心血管疾病或心血管疾病风险因素的2型糖尿病患者中开展的两项长期临床研究（CANVAS 和CANVAS-R）发现，使用坎格列净后下肢手术截肢风险升高约二倍，该风险主要影响脚趾和足中部，也可能影响腿部。CANVAS 和CANVAS-R是两项大型、长期、随机、安慰剂对照临床试验，用于评估10142名2型糖尿病合并心血管疾病或至少有两项心血管疾病风险因素的患者使用坎格列净的长期心血管终点。截肢发生率增高发生在两项临床试验的第一个26周，两个试验患者平均随访时间各为5.7年和2.1年。尽管绝对风险在以前曾经截肢、存在周围血管性疾病或外周神经病变患者中更高，但风险的升高独立于这些因素之外，这种风险的升高没有剂量相关性。在两个试验的治疗组中，与导致截肢相关的最常见医学事件是下肢感染、糖尿病足部溃疡、外周动脉疾病和坏疽。在其他12项3期或4期临床试验中未观察到截肢风险升高，这些临床试验包含了8114例病例，大多数患者都没有心血管疾病，平均暴露时间为0.9年。
　　患者须知：
　　·坎格列净是一类2型糖尿病治疗药，通过阻止肾脏对糖的重吸收而发挥作用，使糖从尿中排出。在长期临床研究中发现脚趾和足中部的截肢风险升高，尤其是在患有心血管疾病的患者中。
　　·服用NVOKANA 或NVOKAMET的患者如果出现腿或足部疼痛、触痛、溃疡或感染，应立即告诉医务人员。患者和医务人员还应注意血液循环不良的症状，如皮肤发青、发冷，毛发和脚趾甲生长缓慢。建议适当的足部护理和充足的水份摄入。
　　·消费者应联系医务人员获取更多信息。
　　医务人员须知：
　　医务人员在使用坎格列治疗患者时应遵守已有的糖尿病护理指南：
　　·考虑患者既往史中可能导致截肢风险升高的因素。
　　·密切观察存在截肢风险因素的患者，如那些以前曾经截肢的患者、存在外周血管疾病或外周神经病变的患者。
　　·让患者了解日常性足部护理、充足饮水的重要性，以及了解血容量不足的症状和体征的重要性。
　　·监测患者血容量不足的体征和症状，确保患者按照产品说明书的建议充足饮水，从而预防血容量不足。
　　·提醒患者如果发生疼痛、溃疡、皮肤变色、感染、新发下肢疼痛或触痛时应告之医生。
　　·尽早开始治疗足部溃疡、感染、新发疼痛或触痛等疾患。
　　·出现严重并发症，如下肢皮肤溃疡、感染、骨髓炎或坏疽，应停止使用坎格列净。
　　2016年10月加拿大卫生部根据CANVAS中期研究结果，对INVOKANA和 INVOKAMET的产品专论进行了修订，包含了下肢截肢的不良反应，并在患者信息中进行了提示。加拿大卫生目前正与生产商合作，更新加拿大坎格列净的产品专论，以反映CANVAS的最终临床试验结果。此外，加拿大卫生部还通过Healthy Canadians网站中的召回和安全警示数据库向公众沟通此重要信息。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估宫内节育器与母乳分泌减少的潜在风险

　　加拿大卫生部对使用左炔诺孕酮宫内给药系统（LNG-IUS）产品导致母乳分泌减少的风险开展了评估，于2017年9月21日发布消息称，目前LNG-IUS产品信息提到这些避孕措施似乎并不影响母乳产生的数量和质量。
　　宫内节育器，即放置在妇女子宫内（IUS）的左炔诺孕酮（LNG，一种避孕激素）给药装置，通过缓慢释放LNG，可达到3到5年的避孕效果。LNG-IUS产品包括有曼月乐，Jaydess和Kyleena，分别于2001、2013、2017年在加拿大批准上市，适应症为避孕，曼月乐的适应症同时包括特发性月经过多的治疗。
　　加拿大卫生部共对24篇相关的处于哺乳期并使用LNG-IUS产品的妇女进行了评估，这些研究表明使用LNG-IUS产品能提供高效的避孕效果，而且也不影响哺乳。同时，加拿大卫生部收到了19例哺乳期妇女在使用LNG-IUS后母乳分泌减少的报告。这19例报告均使用了曼月乐，其中13例报告中曼月乐的使用被认为很可能对哺乳困难有影响；3例报告认为与哺乳困难可能相关，因为在停止使用LNG-IUS产品后母乳分泌量恢复到了正常水平；其余3例报告没有足够信息表明会影响母乳产量。
　　加拿大卫生部评估后认为LNG-IUS产品和乳汁分泌减少风险的关联性证据有限。加拿大卫生部正在考虑更新产品信息，提醒已有妇女使用LNG-IUS产品后母乳分泌减少的病例报告。加拿大卫生部将继续监测LNG-IUS产品的相关安全性风险。

（加拿大卫生部网站）