发布日期     20180315 
栏目     生物制品评价>>非临床安全性和有效性评价 
标题     当前对CAR-T类产品非临床研究与评价的一些考虑 
作者     药理毒理学部 
部门     药理毒理学部 

    从目前国际与国内的研发现状看，CAR-T细胞治疗产品尚属于非常前沿的产品。虽然FDA已经批准两个产品上市，但由于CAR-T细胞治疗产品特性、疗效特点和安全性风险与传统化疗药物存在显著区别，无论对于申请人还是国内、国外监管机构都还没有积累充足的经验，更没有形成诸如小分子化合物一样成熟的技术标准。

    截至2018年2月，有多个国内外的Car-T产品申请人与CDE按照新药Pre-IND meeting方式进行了正式面对面沟通交流，有部分产品正式申报。经与国内外多个申请人、研究与评价专家交流，查阅大量文献资料，基于现有的有限认知，初步整理了当前抗肿瘤适应症此类产品非临床研究中共性的技术问题。为保障受试者安全，建议该类产品在进入临床试验前需提供如下信息以支持其拟定的临床试验方案，这些是基于现有的信息提出的考虑点，后续可能会随着对此类产品认知的不断深入而调整，欢迎业界提供更科学合理的意见和建议：

    一、药效学研究
    1.体外研究
    评价与靶抗原的特异性结合及亲和力、靶抗原在组织中的表达分布、特异性杀伤活性、细胞因子分泌、CAR-T细胞增殖等。
    2.体内研究
    可采用荷瘤小鼠药效学模型评价CAR-T细胞在体内的抗肿瘤活性，如肿瘤负荷清除情况及动物生存情况。可采用裸鼠移植瘤模型评价CAR-T细胞的抗肿瘤活性，或采用动物源替代产品评价其体内抗肿瘤活性。
    建议在体内药效学试验中尽可能观察潜在的毒性反应。

    二、药代研究
    研究CAR-T细胞在体内的增殖、分布和存续时间，可考虑采用疾病模型动物来开展研究。

    三、安全性研究
    研究中需关注CAR-T细胞免疫反应、初始细胞剂量和毒性反应等，研究设计应支持临床试验的剂量选择和给药途径等应用方案。
    动物选择：基于免疫反应的种属特异性及CAR-T产品的作用机制，选择合适的动物模型。疾病模型动物也可能适用于CAR-T产品的安全性评价。我们鼓励申请人探索CAR-T产品安全性评价的最佳动物模型。
    一般毒性：CAR-T产品的毒性研究除包括常规的毒理学终点外，需依据产品的作用特点，设置相关的观察指标，如神经毒性、免疫毒性、靶向与脱靶毒性等。依据CAR-T细胞的作用特点、在体内存续时间等设计合理的观察周期。
    插入性突变风险：如体外细胞永生化增殖、体内研究中异常/异位增生性病变（如增生、肿瘤）的观察。
    长期毒性和致瘤性研究、病毒载体插入人基因组的插入位点分析等可在临床试验期间完成。

    四、风险管控
    对于CAR-T产品需要非临床与临床研究并重、采用研究全过程的风险管理措施。目前，CAR-T产品临床试验中已报道的不良反应包括细胞因子风暴（CRS）、神经毒性、脑水肿、肿瘤溶解综合征、中靶-脱瘤效应，以及移植物抗宿主病、插入性突变等。由于尚未有相关动物模型能预测CRS与神经毒性等毒性，临床试验中建议根据已有的非临床数据、人体数据或结合同类产品的相关信息制定风险控制措施。
    非临床研究评价的目的是为了评估并管控拟定临床方案的风险以保障受试者安全，如果已有临床数据经过评估后可保证临床受试者安全性，CAR-T产品IND期间的非临床研究可以本着具体品种具体分析的原则免除不必要的动物试验。
    对于全新靶点的产品，需关注概念验证过程的重要性，此时采用替代产品进行药效研究具有重要意义；对于新技术产品需要根据产品特性和设计原理进行相关研究以提示其有效性和安全性。

    上述信息仅是根据目前有限的案例基于监管的一般规律提出的，期望后续通过更多、更深入的沟通交流以获取更加科学客观的信息，与国内、国外同道一起，逐步完善对CAR-T细胞治疗产品非临床研究评价的认知。

    感谢上述已经与CDE进行沟通交流的申请人、专家学者！