为了促进干细胞临床转化，我国干细胞临床研究采用类双轨制管理。一是在国家卫生健康委和国家药品监督管理局（简称两委）联合管理的秘书处申请机构和项目的双备案，二是在国家药品监督管理局（NMPA）申请药品注册临床试验。目前通过机构备案的一百多家医院，有近百个项目。申请药品注册的临床试验干细胞项目有十几项。突出的问题是备案项目在研究和开展中进展缓慢，项目执行不尽人意，存在众多问题和瓶颈需要克服。本人作为“两委”和医院参与干细胞项目相关工作的专家有些体会和思考，不当之处请大家批评指正。

       一、双轨制在执行过程中的异同点

       无论在哪条轨道上申报，国家对干细胞制剂本身的要求都非常严格，明确规定干细胞制剂要符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》；具体项目的实施都是在具有临床研究资质的医院和科室进行；项目负责人和研究团队要有较强的专业背景和开展临床试验的能力。两委备案项目与申请国家药品监督管理局药品注册临床试验的不同点在于主体责任和人员投入方面悬殊较大。申请药品注册的临床试验主体责任是厂家，最终受益者也是厂家。因此，厂家的目的是做出能够获得阳性结果临床试验，投入很大，一般都是在国内有影响力的医院和学科选择业内顶级专家牵头国际及国内多中心临床药物试验团队，按临床药物试验要求配备阵容强大有GCP资质的专业人员，厂家需要花费重金聘请专业团队设计和协助临床试验，包括CRO、CRA、CRC。整个执行过程在医院药物临床试验机构和伦理委员会的严格监管下按照计划进行研究。
       自2015年起， 国家卫健委与国家药品监督管理局联合对干细胞临床研究机构和项目双备案，并进行动态管理。开展临床研究以医疗机构为主体，具体项目的负责人（PI）承担着项目的组织和实施，合作的公司或厂家主要负责制剂的制备、部分经费和人员的投入。临床试验主要选择的适应证是目前没有更好治疗方法的疾病或罕见病等，多为探索性研究。项目负责人的执行力在临床研究的执行中有很大的作用，这也是不能与申请药品注册的临床试验相比的主要原因。

        二、临床试验研究中存在的问题

       （一）干细胞与传统化学药物属性不同

       干细胞是活的细胞，厂家生产除了考虑其生物学特征以外，要有一系列的质量控制要求，包括细胞活率、病原微生物检测等。对干细胞的储存运输环境有严格的冷链要求，且在应用前应检测并留样。

       （二）备案的项目在执行中存在财力不足的情况

       干细胞项目备案后，医院承担主体责任。合作厂家或公司的资金投入大多集中于细胞制剂研发，在临床试验过程中的投入有限，而医院由于没有这方面的专项经费支持，往往存在后期费用不足。

       （三）因备案周期长导致科研项目执行困难

       为了支持干细胞临床研究，科技部和地方政府投入大量资金用于干细胞临床研究，获批的项目需要按照两委项目备案的要求，尤其要进行多中心临床研究，由于资料准备往往不充分，多数不符合备案要求，申报周期长，资金使用受限制，造成项目执行困难。

       （四）项目入组困难

       干细胞临床研究选择的适应证通常是常规治疗效果不佳的疑难疾病和罕见病。从目前的临床试验结果来看，干细胞的安全性较好，但疗效难以评判，多数临床研究需要扩大样本量。无法准确估计样本量给受试者本身就存在入组困难的问题。入组带来不便，且某些罕见病本身就存在入组困难的问题。

       三、临床试验研究中科学性评价和伦理审查的思考

       为了使干细胞临床试验有序开展，我国相继制定多个指导原则和管理办法，要求干细胞临床研究机构强化学术委员会和伦理委员会的独立审查制度。但在医院中进行干细胞临床试验和研究的负责人及相关管理人员对干细胞临床研究的主要科学问题和伦理问题认知度不同，医院对干细胞临床研究的科学和伦理管理水平也参差不齐，主要表现在以下几个方面：

       （一）缺乏科学的临床设计

       干细胞移植是新兴的治疗方法，针对不同疾病的特点，干细胞临床研究方案需满足科学性、可行性和伦理合规性三方面要求，需要临床试验设计专家、制剂专家、相关疾病领域专家和课题负责人等组织团队一起共同完成临床试验设计。目前备案项目PI的背景参差不齐，对干细胞临床试验的理解不同，他们虽然主持过国内及国际多中心临床研究，对于临床问题的研究是强项，但因为干细胞的特殊治疗作用对样本量的估计可能不足，对干细胞和制剂的选择方面认识也不统一。

       （二）临床试验机构对细胞治疗类项目认识不足

       机构工作人员既往没有接触过细胞治疗类药物，相关部门没有接受过系统的培训。目前已经通过国家药品管理局默许开展干细胞临床试验的干细胞制剂有14种，而大多数机构工作人员对干细胞认识不足。

      （三）医院内部科研管理部门和临床试验机构沟通不畅

       通过机构备案项目的管理一般在科研管理部门。而细胞治疗项目不同于临床科研项目，不能按常规项目进行管理。需要科研管理部门和临床试验机构无缝对接共同管理。

       （四）干细胞学术委员会委员和伦理委员会委员质量有待提高

       干细胞学术委员会和伦理委员会委员需要不断学习提高干细胞临床试验相关知识，更新知识结构，熟悉干细胞制剂、治疗机理、法律法规、风险评估、特殊的伦理问题等。

       四、建议与对策

       我国早在“十五”计划开始，就紧跟国际前沿着手布局干细胞研究，“十三五”期间主要投入干细胞的临床转化，整体提升了我国在干细胞及其转化应用领域的核心竞争力，加快了科研成果的应用。截止2021年7月8日，在双轨制下临床备案项目100个，药品注册临床试验受理的项目20个。在执行过程中上述诸多问题限制了干细胞临床试验和研究。建议如下：

       （一）全面提高干细胞临床试验研究能力

        虽然两委针对干细胞备案项目相关管理者、质量授权人、项目负责人等进行了多次培训，但远远达不到目前临床试验的需求。干细胞临床试验对于所有的管理者和研究者来说都是新生事物，并有其特殊性，需要共同学习提高，不断总结经验。因此，建议对双轨制中的所有临床试验和研究加大培训力度，提高项目成员及评审专家的专业能力。

       （二）公司或厂家应当加大干细胞临床试验投入

       无论是申请国家药品监督管理局（NMPN）药品注册临床试验，还是申请两委备案项目，负责细胞制备的公司或厂家均须以药品注册临床试验的标准投入人力、物力和财力，聘请和配备具有CRO、CRA、CRC能力的人员协助临床试验。

       （三）医院应进一步重视和推进干细胞临床研究

       具备干细胞研究能力的医院需全方位提高干细胞管理和研究能力。医院是干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体，而干细胞制剂制备很少在医院自己开展，因此对制剂制备者的选择非常重要，单靠干细胞制剂质量授权人难以严格把关，建议医院的干细胞学术委员会委员和伦理委员会委员中要有多名具备医学相关专业背景和具备细胞制剂、质量管理实践经验的成员，必要时可请相关领域的独立顾问对项目进行审查。

       （四）明确干细胞临床研究中的责权利、协调好各方关系

       在两委备案的项目中，有医院及内部管理部门、公司或者厂家、项目负责人等，建议明确各自的责权利，推进干细胞临床研究。人员配备类似药品注册临床试验的队伍，不能降低质量。十三五期间，科技部和地方政府投入了大量的科研经费用于干细胞临床研究，希望通过资金支持促进干细胞临床研究，但在执行过程中多个项目由于不符合两委备案要求，难以开展，而已经开展的项目由于经费使用的规定也难以进行。需要科技部和两委积极沟通，密切合作推动干细胞临床研究。
       总之，我国政府高度重视干细胞的临床研究和应用，通过多种举措推进干细胞临床试验，希望能够通过干细胞及相关技术治疗难治性疾病。随着干细胞技术的突飞猛进以及我们对干细胞临床试验认识的不断提高，必将克服重重困难造福人类。

       作者简介

       昌晓红 研究员

       现任北京大学人民医院妇科肿瘤研究室副主任，博士生导师。为中国女医师协会干细胞与免疫细胞专业委员会主任委员、中国整形美容协会干细胞研究与应用分会第一届理事会常务理事、中国医药生物技术协会理事、中关村标准化协会智库专家、中关村细胞治疗标准分技术委员会副主任委员、中国女医师协会妇产科专业委员会委员，《中国妇产科临床杂志》编委、《中国医药生物技术杂志》编委、《中国计划生育和妇产科》编委。主持多项国家级和省部级基金项目，在国内外学术期刊发表论文100余篇，参加编辑妇产科及临床肿瘤学专著3部。