14比1，信达PD-1究竟败在哪儿？

       原创 泠然 药智网 2022-02-11 12:30

       寒冬凛冽，2022年更冷了。

       北京时间2022年2月10日23:00，FDA召开ODAC会议评审信达生物的信利迪单抗（Sintilimab）。这场热闹的听证会，本来是要讨论ORIENT-11试验是否适用于美国的申请，最终似乎变成了对该试验的批判。

       最终，委员会以14票赞成，1票反对的投票结果，要求单一外国国家开展的ORIENT-11临床试验需要补充额外数据，来证明信迪利单抗在美国人群中的适用性。

       虽然ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力，但这个结果几乎可以肯定，信达生物/礼来的 PD-1抑制剂将遭到 FDA 的拒绝。信达生物和礼来制药表示将继续与FDA配合完成新药上市申请的审评工作。

       信达PD-1败在哪儿？

       尽管结果不尽如人意，但信达生物作为中国创新药的先行者值得尊敬。在这里，我们再来回顾一下信达生物最终提交的ORIENT-11结果。

       ORIENT-11是在中国大陆进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在探索评价信利迪单抗联合培美曲塞和铂类化疗在EGFR/ALK阴性、晚期或复发的非鳞状非小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性，主要临床终点是无进展生存期（PFS）。该研究的主要研究结果在2020年世界肺癌大会上公布了先期数据，2021年2月3日获得了国家药品监督管理局（NMPA）的批准。该研究仅在中国大陆进行以及主要临床终点不是OS，是此次ODAC会议中专家建议拒绝信利迪单抗的原因之一。

       主要研究终点

       更新的数据显示，截止到2020年5月15日，中位随访时间为14.8个月，信利迪单抗和安慰剂组的疾病进展或死亡事件发生率分别为58.6%和83.2%。信利迪单抗组中位PFS为9.2个月，安慰剂为5.0个月，所有亚组均有PFS获益。

       次要研究终点

       该项研究的OS终期分析结果已公布。截止到2021年9月15日，中位随访时间为31个月，信利迪单抗组和安慰剂组的死亡事件出现率分别为56.8%和70.2%，中位生存时间分别为24.2个月和16.8个月，保逸结果失效时间模型调整后的OS HR为0.52（95%CI：0.38， 0.69）。

       中位分析结果明显偏向于信利迪单抗组。

       ORIENT-11的结果是令人振奋的，FDA没有任何对于信迪利单抗安全性和有效性问题的质疑。

       但其出海首秀遇挫的经验需要被其他蓄势待发的中国创新药物企业学习。值得注意的是，在此次会议上FDA明确提出申请者与FDA缺乏必要的沟通，例如在试验设计方面，如果双方在先期进行沟通，FDA可能会建议ORIENT采取与已上市PD-1抑制剂+化疗的头对头对照，并且采取OS终点。

       而且FDA强调在审评中不会考虑价格因素，关于这一点，我们只能理解为美国人钱多了。最令人哭笑不得的是，FDA直接引用了2016年中国药监部门的报告，认为80%的中国临床研究存在欺诈或者不够标准。希望未来我们的从业人员能够努力扭转这一负面印象，真正做到“Bring high-quality,affordable medicines to global patients”。

       开弓没有回头箭，在中国创新药“出海”的道路上，即使遇到崎岖坎坷，也是药企必须闯过的难关。恒瑞医药张连山博士谈到为什么要追求国际化，他认为国际化是为了追求创新市场最大化。毕竟国内市场创新药天花板并不高。但想要做到国际化，一定要新才有意义。

       参考资料：

       1. Sintilimab BLA 761222, FDA Advisory Commitee Briefing Documnet.

       2. Yang Y, Wang Z, Fang J, et al. Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC: a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study (Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11)[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(10):1636-1646.

       3. Yang Y, Sun J, Wang Z, et al. Updated Overall Survival Data and Predictive Biomarkers of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Non-squamous NSCLC in the Phase Ⅲ ORIENT-11 Study[J]. J Thorac Oncol, 2021, Aug 3:S1556-0864(21)02330-3.

浅论中国创新药出海：不要在该讲规则的时候谈情怀

       原创 此海非彼海 医药魔方Med 2022-02-13 12:03

     俗话说，往者不可谏，来者犹可追。
     2月10日ODAC会议结果如何大家都已经知道了。如果还不清楚，建议去FDA官网补课。最好的方式是坚持听完直播全程，如果时间仓促想要迅速了解来龙去脉，文末有几篇推荐阅读，可供参考。
现在更为重要的问题是，看完热闹之后，是不是也能从中学到点门道？
    首当其冲的一点是，既然创新药出海首当其冲的是与FDA的有效沟通，法规注册部门（Regulatory affairs，RA）的重要性也就不言而喻。
   今年，是此海非彼海（个人公众号与笔名一致，欢迎关注）从事注册行业的第20个年头。她在MNC工作了十几年，主要聚焦肿瘤/肿瘤免疫/罕见病领域，这两年在start-up任公司注册事务负责人，积累了一些中美欧及亚太地区申报经验，还在不断学习中。
此前，她曾用专业、细腻又生动的笔触系统介绍了FDA专家咨询委员会（Advisory Committees）及2月10日ODAC会议，广受业界专业人士好评。在熬夜听完五个小时的ODAC会议之后，她又总结了从RA角度该怎么一步步准备这样的会议。希望对关心此事的朋友有一定的启发。不当之处，欢迎指正。

       以下为正文：

      虽然相比于直接收到CRL（Complete Response Letter，完整回应函，通常是FDA完成审评后准备拒绝批准这个申请时发出的一种信函，会说明拒绝的理由），可能召开专家咨询委员会会议（Drugs Advisory Committee Meeting）对于申请人而言，还能最后一搏、还有可能把坏事办成好事，但都不如：把开发策略制定好、把跟监管的沟通做到位、把受得了赞美又经得起审查的数据准备好，不拿回应函也不开听证会，而是直接获得上市批准，这样的结果来的才更好，才是正经事！（今年过节不收礼，要收只收批准信）
     但“凡事预则立，不预则废”，万一遇到这样的情况，在准备这种会议时，注册部门（RA）能做什么？该如何帮助公司做哪些必要的准备？看完了2月10日ODAC会议的热闹，我们是不是也能从中学到点门道？当然，这种技能作为RA绝对值得拥有，但希望我们永远都用不上。 
      开始前，先分享几个被频繁问到的法规流程问题：
     第一、是不是新药生产上市注册申请（NDA）/生物制品许可申请（BLA）一旦受理了就一定能批？
     第二、如果早知道不批准，是不是FDA当初就不该受理？
     第三、如果跟FDA提前进行了沟通，研发策略、开发计划和临床试验设计都达成了共识，甚至试验数据也在Pre-NDA/Pre-BLA会上做了沟通，是不是就一定可以保证最后的批准？
      答案都是：No！
      第一、 受理与批准没有必然关系。
      这里涉及三个关键词：受理、审评、批准。
    如果递交的申请材料（submission package）经审查符合要求（主要是格式、呈现形式、内容框架等方面的要求，例如CTD/eCTD等），可以被受理，受理时间因申请的准备情况而异，在这个案例中，通过ODAC会议FDA的幻灯片以及信达发布的公告看，BLA于2021年3月16日递交，2021年5月18日受理；而审评是需要由多个专业的审评团队按照一定的法规要求和技术评价标准进行的，审评的结果可以是批准（符合要求）或者不批准（如不符合要求）。
       好比运动员通过资格选拔，拿到了参加奥运会的入场券，但并不保证一定能取得奖牌，甚至并不保证一定能有比赛成绩，如果被判罚的话。
       医药行业协会BIO曾做过2011-2020年新药研发各临床阶段成功率的调查[1]，报告显示，从递交NDA/BLA到获得批准的成功率并不是100%，而是90.6%。
       有人可能会惊呼，这成功率看起来很高啊。请注意，这项调查还包括了那种被拒绝后补充数据重新申请后得到批准的情形。
此外，按照美国的付费法案，申请人在递交上市申请时需要支付价格不菲的申请费（根据PDUFA VI， 2021财政年的NDA/BLA申请费用约为290万美元），而准备申请的全过程对公司而言也是一项复杂浩大的工程，尤其很多规模较小或经验较少的公司甚至还需要委托外部CRO公司来进行。

       在这样的条件下，很多公司在决定是否要递交申请时（Filing Go/No-Go Decision），会进行系统全面的评估，做到“心里有数，干活有谱”，如果心里这个数很低（例如：成功率PTS/PoS, Probability of technical success/ Probability of Success），是否值得去撞南墙，就非常谨慎了。
      第二、 如果申请程序上没问题，并且申请材料也符合受理要求，申请人有权提交申请，FDA无权拒绝接收这些申请。更何况，批准/不批准的审评结论在没有经过仔细审评之前，是没有办法得出来的。
所以，与其抱怨FDA受理的时候“为什么不早说”；不如在采取注册行动前，三思而后行。
      非说这是钓鱼执法，duck不必。 第三、即便进行了及时、正式、充分的沟通，研发策略和临床试验设计都达成了共识，关键性试验也成功了，数据也通过Pre-NDA/Pre-BLA与FDA进行了沟通，依然无法保证最终一定能得到批准。
      这里面涉及很多影响因素，没办法一篇小作文就讨论很深，简单总结一个字：Evolve。科学技术、竞争格局、医疗实践、法规环境等外部因素都可能在不断改变，并相互影响；此外，数据的真实性、可靠性、研发过程的合规性等申请人自身因素也会影响审评结果。
所以哪怕跟FDA开过正式的沟通会，哪怕呈现的数据好到炸天，哪怕获得了FDA授予的各种加速流程的优惠待遇（例如BTD突破性疗法、FT快速通道、PR优先审评等），但在FDA未完成审评前，都无法给出是否批准的答案；在FDA与申请人正式沟通会议的会议纪要中，FDA也常常会提醒申请人：It will be a matter of review,based on the totality of evidence presented in the NDA。 最后，咱们把视野转回来：以上答案，在中国，同样使用。 
       下面回到正题：到底该如何引导公司进行准备呢？
       试着从以下几个方面小结，因为也只是纸上谈兵，没有实际操作经验，就当抛砖引玉，欢迎大家多给反馈意见。
       一、尽早规划
        尽管开会的可能性因产品和治疗领域而异，FDA召开专家咨询委员会会议的主要原因通常包括：首创新分子实体（first inclass）、存在临床疗效或安全性问题、存在获益-风险评估的问题，如果无法排除不开会的可能，那么RA应建议公司在NDA/BLA递交早期就要着手计划，不要等到FDA正式通知后再开始准备，时间太匆忙，很可能影响开会效果。
      好奇搜索了一下，信达和礼来自受理至开会前均未透露任何这方面信息，所以不确定FDA具体提前多久正式通知到他们，如果仅按照FDA ODAC官网通知的时间，如果不做提前准备，那申请人准备ODAC的时间仅仅2个月。当然，按常理，礼来这样的大公司，对于是否会召开ODAC应该有预判，所以也可能人家关起门来准备着，只是没有公之于众而已。
      总之，要分配足够多的时间来准备，无论你的计划是多么地完备，也要预留更多的时间，简单说就是：怎么准备也不为过。

       二、仔细分析
       需要注意的是，这样的会议，委员会将与FDA和申请人就数据进行科学讨论，申请人提交的每个数字、每句话、每条结论都可能会被放大而引发问题、质疑和讨论。因此，RA应该建议公司多从委员会和FDA角度批判性地思考问题，足够诚实地面对数据，反思为何被要求召开会议，预测问题并进行准备。
       此外，还应该去了解谁是这次咨询委员会成员，他们的教育背景、工作背景、专业背景是什么，他们的风格和关注领域是什么，以及他们在以往ODAC会议上的投票和讨论情况（这些信息都是公开可查询的）。
      因为，一方面，委员们可能对产品信息了解有限，所以，有必要在会上迅速补充背景信息，但是介绍无关的信息就太浪费时间了；另一方面，也可以通过这些信息来预测他们可能的投票，以及预测会议的最终结果。
       同时，这也是备受瞩目的公共事件：患者团体、行业协会、行业其他监管机构、竞争对手以及媒体，都可能出席。需要对这些受众以及可能的结果，进行评估，管理好公司各利益相关方(stakeholders)的预期及影响。
      这次会后，各大平台发布的铺天盖地稿件和大量行业内专家大佬们的反馈和解读，也体现了信达在管理预期和结果方面的努力，大家可以自行感受。 

       三、制定策略

       这是整个准备过程的核心，包括

       • 确定核心信息：应建议公司明确围绕会议的各个环节想要传达的核心信息和公司立场。

       • 有针对性地制订演示和答辩策略，做到有的放矢。

       • 任命准备过程的领导：最好由经验丰富的注册高管担任，授予在准备过程中的领导权，确保各个跨职能团队和资源的优先调配。

       • 挑选合适的团队成员：可以有准备成员（含后勤支持，例如会议硬件设施、网络环境的准备也至关重要）、演示成员（presenters）、回答问题成员、外部专家（KOL）或顾问及合作者；并挑选会议中的总指挥官（一般可以是位高权重的CMO），协调现场问题并指派相关人员回答问题。

       • 明确职责、分配任务：分配团队成员的任务，尤其是将演示任务细分，落实到每个小项的主题负责人，统一协调。
  申请人会前造势给药物打折的做法，并没有奏效，FDA在材料中已经明确说明，此次ODAC讨论不涉及药物价格问题，纯粹是科学和法规问题的讨论，并且在会上强调FDA的决策不考虑成本或药品价格因素，所以这样的策略并不明智。
         四、准备材料
         背景材料：材料应简明扼要、条理清晰且易于理解，应该是对申报材料的提炼，并保持前后一致。提供所有必要的信息，省略无关紧要的内容，确保材料不过于冗长。
回顾这次信达/礼来准备的材料，整体结构比较清晰，涵盖信息也比较全面，但对于FDA最关注的“数据是否适用于美国患者和美国医疗实践”核心问题的陈述略显单薄，也能理解这是无米之炊，但依然是绕不过去的坎儿，也是问题的关键。
         幻灯片:幻灯片应逻辑清晰，简明扼要，让人一目了然；除了包括演示的幻灯片外，还要准备备用幻灯片以解决所有可能被问到的问题；并指定专门的成员熟悉幻灯片内容和顺序，能够根据现场需要，快速、冷静地找到并展示出来。
回顾这次的幻灯片，信息呈现的较为模糊、有的地方不详细，演示时也一带而过，例如：与FDA的沟通时间线在呈现时被FDA质疑有误导之嫌，引起不适，实属不该。
       反观FDA的背景资料，重点突出问题明确；幻灯片内容直击痛点，但形式上，从CRF314的解读到ICH E17的理解，红蓝线花花绿绿地划重点；如果有留意以往的会议材料，很少会看到FDA这样的呈现。或许是有点无奈吧，像极了大学教授给小学生上课的场景，不得不感叹一句“活久见”。 

       五、模拟演练

       虽然数据是王道，但公司代表在会上的一言一行一举一动，都会被所有人看在眼里记在transcript里，影响会议进程，甚至左右着会场的气氛，是有失水准让人大失所望，还是表现专业谦逊让人眼前一亮，取决于认真准备和反复演练。
演练前，RA需要提醒所有成员了解会议过程的每一个细节，包括会场礼仪，比如回答问题前自报姓名、比如不要永远重复别人的问题尤其在别人问题比较简短清晰的时候等等。
       不要等到最后一两天才开始排练；如果可能，邀请外部专业顾问进行模拟讨论和指导，再内部进行多次反复多场排练，完全模拟听证会的环境。
       最后，一切准备妥当就可以上场了。

       最后再讲一点点个人感受：世界的参差不仅不同，而且变得越来越撕裂。若不是新药研发从业者，带着家国情怀满腔气概，或豪言壮语或怨声载道，都可以理解；但还是希望我们这个行业的从业者，坐下来，冷静客观理智看待。毕竟，如果真的重视这个市场，那就要遵守这个市场的游戏规则，不要在该讲规则的时候谈情怀，该讲伦理情怀的时候反手一个冷冰冰的规则。 参考资料：[1] BIO：Clinical Development SuccessRates and Contributing Factors 2011–2020
FDA官网：
https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/february-10-2022-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-02102022-02102022

信达生物的PD-1出海尝试看十四五规划的国际化之路

       原创 玲珑姐 玲珑药事 2022-02-12 10:14

       收录于话题

       #国际化1个

       #信达生物1个

       #产业链1个

       信达的这次海外试水，意义到底在哪里？

       在全球产业链重构、中美脱钩大背景下，信达生物的这次尝试失败似乎是必然。

       无他，现在的美国FDA一定会找理由不批。

       认真做都会被挑刺，何况随便提交的作业？

01  ODAC讨论焦点分析

       回顾一下肿瘤药物咨询委员会(ODAC)的讨论。

       争论主要是以下几点：

        一、OS和PFS之争

       FDA认为，一般情况下，OS生存是根本获益，也是最主要的观察终点。对于NSCLC而言，在没有SOC情况下，或者有明确的证据表明PFS和OS之间明确相关，PFS也是可以接受的替代终点指标。在桥接研究中，如果此前在大规模对照研究中已证实试验药物治疗的 OS 获益，也可以选择替代终点PFS。但需要跟FDA提前沟通。

       虽然是这么讲，但实际上，就NSCLC药物而言，FDA历来的批准，不管是化药还是生物药，OS还是多数。

       就信迪利单抗而言，K药在2016年以OS为终点上市的前提下，设计PFS为终点其实不是最优选择，因为FDA如果挑刺，这一点成为理由可以理解。有了最优的指标，为什么要用不是最优的指标？要去选一个次优指标？

       已经有那么多PD-1上市的情况下，以信迪利单抗次优的终点上市PK其他确实没有优势。再说以PFS获批，对于前面以OS上市的药物也不公平。

       FDA本来就是在找理由不批，现成的刀就递给FDA了。所以FDA说：以PFS为终点的临床设计，不适用于美国监管标准（NMPA同意的，只适合中国市场监管）。

       至于低价，FDA明确表示，这不是他们审评的尺度。

       其实NMPA在《以临床为导向的抗肿瘤药研发药研发指导原则》也已经很明确：

       对于抗肿瘤药物，提高疗效和延长患者的生存时间仍是当下追求的主要目标，因此通常会选择可以反映生存获益的临床终点，如总生存期(OS)。

       对于NMPA而言，指导原则在实际审评审批中，可能尺度会放宽，实际也放得宽。

       在FDA这次的不批准之后，也是给NMPA提个醒，本土创新药走向国际化，在温室里是养不出国际的花的。

       二、中国人群 VS美国人群

       FDA认为信迪利单抗没有提供足够的PK数据来得出与美国不同种群相似的结论，需要在MRCT中进行评估。

       虽然其群体药代动力学(PopPK)分析比较了中国(475例)和美国(39例)患者的药代动力学(PK)特征。

       其中美国患者(非NSCLC): n=30名白人，n=5名黑人，n=3名亚洲人，n=1名印第安人。虽然，建模和模拟数据显示白人和中国患者的PK在临床上没有显著差异，体重对PK的影响也不显著。

       然而，FDA认为患者数量太少，并不代表美国的民族和种族多样性。

       FDA认为ORIENT-11的入选人群特征与美国人群美国非鳞状非小细胞肺癌患者的特征有差异。

       此外，FDA还认为，桥接研究不能解决有关普遍性的问题，桥接可能提供额外的药效学和临床数据，但不足以支持市场应用，与其做桥接研究，还不如直接上三期临床。

       三、单一国家的临床数据 VS  MRCT

        FDA认为，美国本土外的临床数据，仅基于国外临床数据的申请可以在以下情况下获得批准:

       -适用于美国人口和临床实践的外国数据；

       -由具有公认能力的研究者进行的研究；

       FDA可以通过现场检查或其他适当方法验证数据；

       还用红字加了一行字，FDA可以根据药物和数据性质，灵活判断和应用该政策。

       只有在有确定的未满足临床需求、罕见病（MRCT难以开展）、全创新药等三种情况下，才可以用单一国家数据申报。

       就信迪利单抗而言，前两点都不符合，第三点也不符合（me too）。

       关于第二条，信达随后也出了公告说，“ORIENT-11是一项高质量、高标准、由经验丰富的临床研究者参与的符合全球认证GCP要求的中国临床试验。ORIENT-11试验结果数据展示了信迪利单抗的良好的风险获益关系。FDA没有任何对于信迪利单抗安全性和有效性问题的质疑。”

       四、关于沟通及其他

       FDA认为，ORIENT-11不是在IND下进行的，FDA也没有参与该研究的计划或实施。首例入组在2018年8月23日，但首次会议是在2020年4月，讨论的是试验的结果。

02 如何理解十四五规划中的国际化

       十四五规划对于十三五中国际化的成就与问题是这样描述的：

       成就方面：“十三五”期间，出口交货值年均增长14.8%，创新药国际注册取得突破性进展。企业对外投资活跃，产品技术引进增多，有效利用国际资源加快发展。“

       面临的问题主要是两点：

       1、新时期对于医药工业的更高要求：“随着人口老龄化加快，健康中国建设全面推进，居民健康消费升级，要求医药工业加快供给侧结构性改革，更好满足人民群众美好生活需求;我国经济已转向高质量发展阶段，要求医药工业加快质量变革、效率变革、动力变革，为构建以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局提供支撑。”

       这里，重点强调的是医药工业更高要求，最终医药工业要构建以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局。

       2、国际化，出口结构升级慢，高附加值产品国际竞争优势不强。

       总而言之，就是低附加值国际化竞争，已经不是医药工业发展的目的，

       十四五必须“构筑国际竞争新优势”， “国际化全面向高端迈进。”

       国际化的指导思想：“坚持开放合作。”“立足国内市场规模优势，充分吸引全球资源要素集聚，大力开拓全球市场，加强国际技术交流合作，以更高水平参与国际产业分工协作，实现高质量引进来和高水平走出去。”

       强调的是更高水平参与国际产业分工与合作。

       具体的国际化目标如下：

• 医药出口额保持增长；
• 中成药“走出去”取得突破；
• 培育一批世界知名品牌；
• 形成一批研发生产全球化布局、国际销售比重高的大型制药公司。
• 通过未来15年的发展，展望2035年：
• 我国医药工业实力将实现整体跃升
• 创新驱动发展格局全面形成，原创新药和“领跑”产品增多，成为世界医药创新重要源头;
• 产业竞争优势突出，产业结构升级，在全球医药产业链中占据重要地位;
• 产品种类多、质量优，实现更高水平满足人民群众健康需求，为全面建成健康中国提供坚实保障。

       到2035年，医药工业不仅成为世界医药创新的重要源头，也将在全球医药产业链中占据重要地位。

       重点强调的是：创新药，产业化关键技术。

       创新产品方面，支持企业立足本土资源和优势，面向世界科技前沿、面向全球市场和经济主战场、紧盯新靶点、新机制药物开展研发布局，瞄准国际先进技术水平，积极引领创新。促进医药工业发展向创新驱动转型。

       对于创新产品，国家的标准也是非常高的：原创和领跑、新机制和新靶点、先进技术水平，要引领创新。

       创新产品的支付，国家说的很明白：

       医保筹资水平是稳步提升（言下之意，总盘子就这么大，提升不了太多），医保准入和医保谈判继续推进（想进医保就要降价），健全新药价格形成机制。国家更希望将医疗新技术、新药品、新器械纳入商业健康保险保障范围。 

       十四五规划医药工业年均8%增长，动力将来自于哪些产品？

       我们可以判断，十四五期间，仿制药的总量在下降，中成药会有所发展，但不会增长太快，主要是中成药一样集采，会控制中成药总盘子的增长速度，那么唯一的增速来源就是创新药。果然在规划中，国家提出：“发展若干创新药、新型医疗器械重磅产品，提高对行业增长的贡献率。”

       矛盾就来了。商业保险，能提供多少支付能力？

       现行商业医疗险现在总量1900亿左右，不到医保的1/10。就算未来5年可以快速增长，能支撑8%的医药工业增长么？很显然，商业保险没有这个能力。

       创新药还必须要完成国家高增长的贡献，只能走出去，“在更广阔的空间实现创新药价值”，因此国际化是必然，也是唯一路径。

不仅仅创新药寻求国际化之路，仿制药也一样。

03 十四五如何部署国际化

       如何国际化？十四五的部署和步骤是怎样的？

       一、加强国际药政合作，利用国际通行规则参与全球竞争。

       不仅积极参与ICH相关指南的制定，还要积极推动加入国际药品检查合作计划 (PIC/S)。中成药国际化首先推动的是与国际草药监管合作组织 (IRCH)交流合作。

       二、推动领先企业转型为研发生产全球化布局、国际销售比重高的大型制药公司。

        “支持大型企业实施创新转型，提升市场竞争力和可持续发展能力，形成一批国际化程度高、全球布局发展的大型制药公司。”

      向日本企业学习，Big pharma和Big biotech去赚全球市场的钱吧。

       包括武田、藤泽、山之内、第一、三共、住友、盐野义在内的日本制药企业，以研发驱动，通过资本运作，进军规范市场，实现医药产业链的完善。这些企业海外销售额普遍占公司总营业额的30%~70%左右。

       我们百强企业TOP10的领军企业，国际销售占比有多少？

       三、以创新药国际化为主要目标。

       创新药、生物类似药、化学仿制药、中成药走出去。

       创新药方面：“支持企业开展创新药国内外同步注册，开展面向发达国家市场的全球多中心临床研究，在更广阔的空间实现创新药价值。”

       国家鼓励企业创新药国内外同步注册，按照法规市场的审评审批要求，开展为进入发达国家市场的MRCT研究（全球多中心临床研究），进入发达国家市场。

       对比一下信达的首次尝试，可以说这不过是一次浅尝辄止的试水而已。

       除了创新药，生物类似药、仿制药也同样寻求全球化。

       生物类似药：把握好国际市场机遇，鼓励疫苗生产企业开展国际认证，按照国际疫苗采购要求生产、出口疫苗。

       仿制药方面：增加在发达国家仿制药注册数量，提高首仿药、复杂制剂等高附加值产品比重。

       先进产品和技术引进来。

       “吸引全球创新药品和医疗器械率先在我国注册，整体缩短创新产品国内外上市时间差。”

       “引导国内企业通过合作开发、技术许可等方式引进国外先进技术，提高创新效率，缩小与国际先进水平的差距。”

       “发挥海南自由贸易港政策优势，为国外已上市国内未上市的临床急需特许药械提供便利。”

       四、围绕国内产业链与全球产业链布局。

        国内产业链布局：“重点支持10个左右医药创新基础好、科技资源集中的城市， 对接国际创新资源，吸引创新型企业集聚，发展成为产业新动能的主要引擎。”

       全球产业链布局：“加快产业链全球布局，鼓励企业提高国际市场运营能力，加强与共建“一带一路”国家投资合作，积极开拓新兴医药市场。”

       五、全球市场。

       不仅包括发达国家市场，还有一带一路和新兴国家市场。

       六、人才培养。

       重点培养行业紧缺的药物发现、临床试验设计、生物药制造等方面专业人才和跨专业复合型人才。

       除了药物发现和生物药制造等专业人才外，特意提及的临床试验设计。非常有意思。

04 总结

       对比十四五规划的国际化，可以看到，信达做先行者，此次PD-1国际试水是一次大胆尝试。无论这次结果如何，通过信达这次“探路”，我们大概看到了FDA对本土新药的“出海”框架规则是怎样的，有利于中国新药后期顺利走向海外市场。

       感谢信达的尝试。

       应该说，ORIENT-11试验本身只是为了做中国的申报，并没有把国际化注册作为目标。合作方礼来拿着这个数据做一个尝试，不过碰运气而已。试成功了，皆大欢喜，不成功，也没有多大损失。

       因此，信达的这次尝试也就是一次不成熟的尝试，失败了也不用太在意，起码，行业知道了如何做国际化，知道了国际化不是一件容易的事。

       国际化，是一件严肃的事。

       1、全球化，需要有全球化的战略，从研发开始，临床、注册申报都需要一体化的战略布局，而不是随兴而至。

       2、以国际通行的标准和规则做为敲门砖，打开发达国家市场的大门，利用国际通行规则参与全球竞争。

       3、国内一拥而上的创新药临床，审评尺度是否需要收紧？不仅浪费临床资源，对于创新药的国际化，没有任何帮助。

       4、无论在哪里申报，熟悉该国审评审批政策和标准，良好沟通是第一要素。

       中国本土药的国际化之路，任重道远，更需要资本、国家、合作方的合力支持。本土药企产品需要过硬（产品过硬，数据过硬），做真正的创新药和技术持有者，资本不能短视，国家的支持要落到实地，方能在国际化中杀出一条血路。

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FDA歧视中国临床试验质量谁之过？从信迪利单抗美国上市会说起

       原创 NCCGCP1962 NCCGCP1962 2022-02-11 14:40

       收录于话题#行业时讯20个

       2022年2月10日，注定是中国新药研发界彻夜难眠的一晚，无数的目光聚焦于大洋彼岸，关注着信达/礼来的PD-1药物——信迪利单抗的ODAC (Oncologic Drugs Advisory Committee)会议进程。在这个会议上，FDA和药物研发者，将分别针对信迪利单抗用于治疗非小细胞肺癌能否在美国上市，发表各自的意见，并做充分的交流。作为第一个中国企业利用国内的临床数据申请美国的新药上市的案例，与FDA交流的每个细节，对于众多中国创新药企都有着重要的指导意义。前期披露的会议纲要充满着负面信息，给信迪利单抗在美上市蒙上了一层阴霾，更是提升了这次会议的中国关注度。

       必须承认，本次ODAC会议的公开性非常强，全程进行了网络公开直播（感谢“药时代”）。与会专家代表着当前美国肿瘤药品审评监管的最高水平。专家们针对美国患者的临床实际需求，围绕ORIENT-11试验设计实施中的关键科学性问题，对数据结果进行了深入的分析和解读。

       最终，FDA认为，基于ORIENT-11只纳入中国患者，没有完全体现ICH E17的要求、对照组设置没有符合美国同期/先今的临床医疗水平等因素。ODAC以14：1的投票结果建议需要补充额外的临床试验，以证明其适用于美国患者人群和临床实践的需求，之后再重新提交上市申请。

       值得注意的是，在FDA给出的意见里，对ORIENT-11研究者资质和研究质量提出了质疑，认为试验的研究者此前参加国际多中心临床试验的经验不足，FDA与大部分研究者并没有过直接的交流与沟通。FDA更是在幻灯中援引CFDA 2016年的报告，提出了严重的指控，认为中国80%的临床试验数据存在“欺诈或不合规”的问题。

       FDA引用的材料和数据是真实的，但在中国的研究机构及研究者看来，颇有一种“用前朝剑斩本朝官”的滑稽感。

       国内医药产业的从业者都深知“7·22”分水岭的意义。2015年7月22日起，中国药监部门重拳出击，以最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责为监管工作的根本遵循和行动指南，出台系列法律法规，颁布与ICH接轨的《药物临床试验质量管理规范》，强化对注册申请的现场检查…一系列组合拳下，中国的临床试验数据质量，有着翻天覆地的变化。2016年初，大量质量不合格的项目纷纷主动撤回和核查否定。

       FDA引用的数据正是回顾的这个变化过程的产物。但恰恰是这个数据，也同时表明着中国临床研究监管的决心和能力。

       基于2016年的历史回顾报告质疑ORIENT-11数据的可靠性，未免令为该试验付出心血的众多中国研究者们感到愤懑和不服。

       当然，我们也能够理解提出这个问题的FDA，要改变对某个事物的固有印象并不是一件容易的事情，我们做学术的时候，引用一篇6年前的文献绝对不会觉得过时。但恰恰在这短短五六年间，中国临床试验水平及质量发生了脱胎换骨的变化。

       国内行业内的人都知道，并为之赞叹，但是国际上对中国不熟悉的人士不可能完全知晓。即使听说了中国政策和执行在改变，也不足以撼动既往的负面印象。“士隔三日，当刮目相看”这种意识并不是人人都有的，这需要我们主动向世界去展示我们的变化。

       中国要走出去，中国的研发企业、中国的研究者、中国的研究机构，都要主动的走向世界。一次、两次、三次的向世界去展示中国的水平和创新，体现中国的价值和质量。

       人家不知道我们的变化，用老眼光看我们，错并不在人家；而在没有充分努力，去改变人家印象的我们自己。

我们的改变，和我们的优秀，要通过各种渠道、各种平台、各方努力去积极主动的展现，而不能“守在深闺人未知”，乃至“空白了少年头”。提高中国临床试验机构、研究者和研究的水平和声望，让世界了解中国的研究者，信任中国的临床试验，是今后一段时间中国临床试验研究者职责和使命。

       世界上本没有路，走的人多了，便变成了路。感谢信达、百济、恒瑞、再鼎等为代表的中国创新药企业，作为先行探路者，为中国创新药出海所做出的艰苦努力。为中国造好药，为世界造好药，应当是中国创新药产业共同的愿景。为实现这一目标，我们需要有国际一流的创新药企，也需要有国际一流的临床试验机构和研究者。

       相信在新药研发行业各参与方的共同努力下，中国创新药的成果必将被世界所认可，终能走出一条令各国监管机构心悦诚服接受中国创新药的康庄大道。

       撰稿：唐玉

       审核：李宁

       编辑：樊琦