2017年09月29日 发布

内容提要

欧盟限制线型含钆对比剂的使用
澳大利亚提示含钆对比剂的脑部钆沉积风险
英国警示达利珠单抗重度肝损伤风险
英国警示超适应症使用苯达莫司汀可导致死亡率增加

欧盟限制线型含钆对比剂的使用

　　2017年7月21日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息称，其已经完成对含钆对比剂（GBCA）的评估，确认在磁共振成像扫描中限制使用某些线型GBCA，并暂停其他线型GBCA的上市许可。EMA人用药品委员会在评估后发现，使用GBCA后可造成钆在脑组织中的沉积，因此提出以上建议。
　　目前尚无证据表明脑部钆沉积会对患者造成任何伤害，但是EMA已建议限制使用某些静脉用线型GBCA，以防止可能与脑部钆沉积相关的任何风险。
　　3种线型GBCA仍可上市使用。钆塞酸（Gadoxetic acid）和钆贝酸（Gadobenic acid）可继续用于肝脏扫描，因为其被肝脏吸收并满足重要的诊断需求。另一个是直接注射到关节部位的钆喷酸（Gadopentetic acid），其钆浓度极低，可继续用于关节扫描。同时，建议暂停其他静脉用线型GBCA（钆双胺、钆喷酸和钆弗塞胺）在欧盟上市。
　　另一类称为环型的GBCA（钆布醇、钆特酸和钆特醇），比线型GBCA更稳定且释放钆的倾向较低。这些产品可以继续用于当前适应症，但应使用获得清晰图像的最低剂量，且仅在非增强扫描不适用时才能使用。
　　EMA称，若相关企业可提供证据，表明在某些特定患者中使用线型GBCA的获益远高于脑沉积风险，或者能够完善产品，使其不会显著释放钆或在身体组织中引起钆沉积，则可以解除线型GBCA的暂停或限制使用措施。

　　患者须知
　　●GBCA可帮助在人体扫描时向患者提供清晰的体内图像。
　　●使用GBCA扫描后，少量钆可在脑部沉积，但目前尚无证据表明这些少量钆可引起任何伤害。
　　●作为预防措施，医生将停止使用部分静脉内使用的GBCA，某些其他GBCA也仅在其他制剂不适用时使用，例如在肝脏扫描时。
　　●GBCA对于诊断危及生命和致残性疾病至关重要。
　　●如果扫描需要使用GBCA，医生将使用获得清晰图像的最低剂量。

　　医务人员须知
　　●脑部钆沉积已通过质谱分析以及在脑组织中信号增强得到证实。
　　●可靠的数据以及体外和非临床研究已表明，线型GBCA从配体分子释放钆的程度远大于环型GBCA。
　　●目前，尚未发现任何GBCA脑部钆沉积引起的神经系统不良反应，如认知或运动障碍。
　　●静脉使用的线型药物钆双胺和钆弗塞胺，以及线型药物的静脉内制剂钆喷酸的上市许可已在欧盟暂停。
　　●两种静脉使用的线型药物（钆塞酸和钆贝酸）仍可继续可用，因为这些药物经肝脏吸收，可用于成像较差的肝血管病变，尤其在延迟相成像中。其他试剂还没有在此方面进行充分研究。
　　●线型药物钆喷酸的关节内制剂仍可继续使用，因为此类扫描所需的钆剂量非常低。
　　●所有环型GBCA——钆布醇、钆特酸和钆特醇均可继续使用。
　　●医务人员只有在非增强扫描不适用的情况下才能使用GBCA。
　　●医务人员应始终使用能提供充分诊断的增强扫描的最低剂量。
　　●欧盟市场上保留的GBCA的产品信息将进行相应更新。

（EMA网站）

澳大利亚提示含钆对比剂的脑部钆沉积风险

　　2017年7月28日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）评估了含钆对比剂（GBCA）的最新信息，告知消费者和医务人员在磁共振成像扫描过程中使用GBCA后，少量钆可能会沉积在脑中。目前尚未确定大脑中钆沉积的有害影响，但TGA正在与这些产品的生产企业合作，修改产品安全性信息。
　　GBCA注射到患者的静脉中，可以增强内脏器官、血管和组织的磁共振成像扫描质量。磁共振成像扫描可帮助医务人员诊断疾病状况。GBCA有两种类型：线型和环型。已发表的研究发现，与环型GBCA相比，线型GBCA可能会在大脑中产生更多的钆沉积。TGA将继续监测上述风险，必要时采取进一步措施。
　　TGA告之患者和医务人员，钆在脑中沉积仅与磁共振成像扫描中使用的GBCA有关，不涉及用于其他成像程序的其他类型的对比剂。GBCA的产品信息中曾提示钆“不会穿过完整的血脑屏障”，在某些情况下，钆不会在正常脑组织中蓄积。现在越来越多的证据表明这可能发生。
　　虽然目前尚未发现大脑中钆沉积的有害影响，但TGA和生产企业正在更新产品信息，并建议审慎使用GBCA，尤其是线型GBCA。TGA建议在必须使用GBCA的情况下，应使用最低有效剂量，并谨慎选择GBCA种类。TGA还建议除非临床必须，应避免重复使用这些对比剂进行扫描。

参考文献：

　　●Cao, Y, Huang, DQ, Shih, G, & Prince, MR (2016). Signal Change in the Dentate Nucleus on T1-Weighted MR Images After Multiple Administrations of Gadopentetate Dimeglumine Versus Gadobutrol. AJR Am J Roentgenol, 206, 414-9.
　　●Flood TF, Stence NV, Maloney JA, Mirsky DM. (2016) Pediatric Brain: Repeated Exposure to Linear Gadolinium-based Contrast Material Is Associated with Increased Signal Intensity at Unenhanced T1-weighted MR Imaging. Radiology. Jul 28:160356.
　　Kanda, T, Ishii, K, Kawaguchi, H, Kitajima, K, & Takenaka, D (2014). High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1- weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a Gd-based contrast material. Radiology, 270, 834-41.
　　●Kanda T, Fukusato T, Matsuda M, Toyoda K, Oba H, Kotoku J, et al. (2015a). Gd-based Contrast Agent Accumulates in the Brain Even in Subjects without Severe Renal Dysfunction: Evaluation of Autopsy Brain Specimens with Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy. Radiology 2015 Jul;276(1):228- 232.
　　●Kanda, T, Osawa, M, Oba, H, Toyoda, K, Kotoku, J, Haruyama, T, Takeshita, K, & Furui, S (2015b). High Signal Intensity in Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images: Association with Linear versus Macrocyclic Gd Chelate Administration. Radiology, 275, 803-9.
　　●Mcdonald, RJ, Mcdonald, JS, Kallmes, DF, Jentoft, ME, Murray, DL, Thielen, KR, Williamson, EE, & Eckel, LJ (2015). Intracranial Gd Deposition after Contrast-enhanced MR Imaging. Radiology, 275, 772-82.
　　●Murata N, Gonzalez-Cuyar LF, Murata K, Figner C, Dills R, Hippe D, & Maravilla KR (2016). Macrocyclic and Other Non-Group 1 Gd Contrast Agents Deposit Low Levels of Gd in Brain and Bone Tissue: Preliminary Results From 9 Patients With Normal Renal Function. Invest Radiol. 2016 Feb 8.
　　●Radbruch, A, Weberling, LD, Kieslich, PJ, Eidel, O, Burth, S, Kickingereder, P, Heiland, S, Wick, W, Schlemmer, HP, & Bendszus, M (2015a). Gd retention in the dentate nucleus and globus pallidus is dependent on the class of contrast agent. Radiology, 275, 783-791.
　　●Ramalho, J, Semelka, RC, Alobaidy, M, Ramalho, M, Nunes, RH, & Castillo, M (2016). Signal intensity change on unenhanced T1-weighted images in dentate nucleus following gadobenate dimeglumine in patients with and without previous multiple administrations of gadodiamide. Eur Radiol. 2016 Feb 24.

（澳大利TGA网站）

英国警示达利珠单抗重度肝损伤风险

　　2017年7月20日，英国药品和医疗产品管理局（MAHR）发布信息称，正在紧急评估欧洲范围内有关达利珠单抗（Daclizumab,商品名Zinbryta）的肝脏安全性，以及评估接受治疗的患者情况，并要求达利珠单抗仅用于治疗选择有限的患者，同时密切监测肝功能。
　　达利珠单抗150mg注射液于2016年7月在欧盟获准上市，用于治疗成人复发性多发性硬化症，目前在英国主要用于临床试验。英国国家健康和保健医学研究所（NICE）与苏格兰医疗联合体于2017年4月发布了达利珠单抗的使用建议。
　　建议医务人员对患者进行评估。医务人员应尽快评估目前正在接受达利珠单抗治疗的所有患者，以确定他们是否适合继续使用该药品，包括与患者讨论风险。如果患者不在限制的适应症范围内或未达到预期疗效，则考虑停止治疗。患者在接受达利珠单抗治疗期间以及末次给药后4个月内，医生应经常关注临床表现和监测肝功能（血清转氨酶和胆红素水平），至少每月一次。密切观察患者肝损伤的体征和症状。如果有肝损伤证据（临床或实验室检查），应停止治疗并立即转诊至肝病专家。
　　达利珠单抗仅限于在以下患者中使用：（1）对至少一种疾病修饰疗法失败的高度活动性复发性多发性硬化症。（2）不适合与其他疾病修饰疗法联合治疗的重度复发性多发性硬化症。
　　目前，达利珠单抗对已有肝脏疾病或肝损伤的患者禁用，对丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶为正常值上限两倍或以上的患者不推荐使用。
　　有自身免疫性疾病（多发性硬化症除外）病史的患者不推荐使用。同时服用具有潜在肝毒性药品时应谨慎使用该药，包括非处方药和草药补充剂。
　　欧洲范围内对达利珠单抗启动的紧急评估源于一项正在开展的观察性研究，在这项研究中发生1例肝损伤死亡病例（暴发性肝衰竭）以及4例严重肝损伤病例。在欧盟批准达利珠单抗上市时肝损害为已知风险。尽管已采取多项措施控制该风险，包括要求定期监测肝功能，以及向医务人员和患者提供关于肝损害风险的教育材料。然而，尽管治疗前和治疗期间肝功能监测结果均在正常范围内，仍出现了死亡病例。
　　关于肝损害风险现有的建议包括：与患者讨论肝损害风险，并向其提供患者卡；告知患者如果发生任何肝损害症状，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲减退、皮肤和眼睛发黄以及深色尿，应立即联系医生；在转氨酶或总胆红素升高的情况下，可能需要中断或中止治疗（见达利珠单抗产品特征概要，具体如下表所示）。

表：肝功能检查结果对应措施汇总

*如果发现其他病因，数值恢复正常，或者恢复治疗对患者的获益超过风险，则可考虑重新启动治疗。ALT：丙氨酸氨基转移酶。AST：天冬氨酸氨基转移酶。ULN：正常值上限。
　　MHRA将公开发布信函告知医务人员：迅速评估目前正在接受治疗的患者情况，仅用于治疗选择有限的多发性硬化患者，以及密切监测肝功能的必要性。该评估一旦完成，MHRA将提供进一步信息。

（英国MHRA网站）

英国警示超适应症使用苯达莫司汀可导致死亡率增加

　　2017年7月20日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布消息称，近期临床试验证据表明，超适应症使用苯达莫司汀（Bendamustine,商品名Levact）进行联合治疗可导致死亡率增加。
　　苯达莫司汀的获批适应症为：
　　1. 慢性淋巴细胞白血病（Binet B期或C期）的一线治疗，适用于不宜进行氟达拉滨联合化疗者；
　　2. 单独用于治疗惰性非霍奇金淋巴瘤，适用于利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗期间或治疗后6个月内病情进展者；
　　3. 与泼尼松联合使用作为多发性骨髓瘤（Durie-SalmonⅡ期进展或Ⅲ期）的一线治疗，适用于不具备自体干细胞移植条件，且在确诊时患有临床神经病变、限制了沙利度胺或含硼替佐米药品使用的65岁以上患者。
　　近期针对未获批适应症的临床试验数据显示：苯达莫司汀与利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合使用时存在安全风险，死亡率有所增高。报告的死亡主要是与细菌性感染（败血症、肺炎）和机会性感染（如卡氏肺囊虫肺炎、水痘-带状疱疹病毒感染、巨细胞病毒感染）有关，同时也报告了部分致死性心脏毒性、神经毒性和呼吸系统毒性事件。欧洲上市后数据分析结果显示：苯达莫司汀治疗发生机会性感染的风险高于既往认知。现有信息显示，使用苯达莫司汀后发生感染的频率和结局取决于临床条件，差异极大。频繁出现机会性感染可能与淋巴细胞减少和CD4阳性T细胞计数低相关。在接受苯达莫司汀治疗后，有相当比例的患者出现了最短持续7-9个月的淋巴细胞减少（ 　　该产品说明已更新，MHRA提醒公众和医护人员关注警示信息里有关机会性感染的部分。
　　MHRA建议：治疗期间应全程监测患者的呼吸系统体征和症状；提醒患者及时报告新出现的感染征兆，包括发热或呼吸系统症状；如果出现机会性感染的征兆，应考虑停止使用苯达莫司汀。
　　此外，已有慢性乙肝病毒携带者在使用苯达莫司汀后出现病毒再激活的报告，有患者因此导致急性肝衰竭或死亡。MHRA建议密切监测乙型肝炎病毒携带者活动性感染的体征和症状。

（MHRA网站）