2018年02月07日 发布

内容提要

英国警示服用华法林患者禁用非处方药咪康唑（达克宁）口腔凝胶
英国警示洛哌丁胺高剂量使用的严重心血管风险
英国警示加巴喷丁严重呼吸抑制风险
澳大利亚警示丁溴东莨菪碱注射液的心血管风险
澳大利亚提示加强对含锂片剂使用后血清锂水平监测

英国警示服用华法林患者禁用非处方药咪康唑（达克宁）口腔凝胶

　　2017年9月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布警示信息，服用华法林的患者禁用非处方药咪康唑口腔凝胶。如确需给服用华法林的患者处方咪康唑口腔凝胶，应密切监测，遇到任何出血迹象应停止使用咪康唑口腔凝胶并立即就医。
　　在英国，咪康唑口腔凝胶被推荐作为儿童（4个月以上）和成人局部或轻度口腔念珠菌感染（鹅口疮）的一线治疗。目前英国上市销售的咪康唑口腔凝胶有两种产品：
　　·达克宁口腔凝胶为处方药；
　　·2％达克宁口腔凝胶无糖型为非处方药，可以从药店购买，但应在药师监督下使用。
　　华法林是一种口服抗凝剂，自20世纪50年代以来已被广泛用于预防血栓栓塞事件。日剂量取决于个体情况，接受治疗的患者需定期监测凝血指标。
　　相互作用审查
　　抗真菌药咪康唑可抑制几种P450同工酶，包括CYP2C9，从而提高华法林的抗凝作用并导致国际标准化比率（INR）值以及出血并发症增加。
　　咪康唑和华法林之间的药物相互作用在已发表的文献中有阐述，这些文献描述了从20世纪80年代到2016年期间涉及上述相互作用的病例报告。基于这一点，在产品特征摘要中增加了有关抗凝剂/华法林和唑类抗真菌药（咪康唑是其中一种）相互作用的警示以及监测抗凝效果的必要性。
　　2016年3月，MHRA收到了一份关于预防死亡风险的报告，这是由一名参与患者脑出血死亡调查人员提交的，报告对咪康唑口腔凝胶与华法林之间的相互作用风险以及医务人员可能对这两种药物相互作用缺乏认识提出了担忧。
　　根据这份报告，MHRA开始审查关于这两种药物相互作用的相关数据，并要求人用药品委员会就是否需要采取措施，尽量减少患者的用药风险提出建议。
　　在MHRA正考虑采取进一步措施时，《药物安全更新》（Drug Safety Update）杂志的一篇文章提示，咪康唑口腔凝胶是全身吸收的，可以增强华法林的抗凝作用，可能导致出血事件。自2016年6月文章发表以来，MHRA已收到25份黄卡报告，累计多达175个病例可能与咪康唑和华法林的药物相互作用有关。报告的最常见事件是INR增加（135例）、挫伤（23例）、血尿（19例），其中包括3例死亡病例。
　　MHRA审查得出的结论是，为了尽量减少患者潜在用药风险，应采取下列措施：
　　·华法林禁止与非处方药咪康唑口腔凝胶联合使用，这个警示信息需在产品内外标签中明确标识。
　　关于咪康唑口腔凝胶和华法林之间药物相互作用的可能性以及合并使用这些产品的相关风险，应在产品特征摘要和患者说明书中有更为突出和明确的警示信息，对于非处方咪康唑口腔凝胶，还应在内外标签给予警示。
　　给医务人员的建议
　　·服用华法林的患者使用咪康唑口腔凝胶已有出血事件报道，其中一些是致命的。
　　·服用华法林的患者不得使用从药店购买的非处方药咪康唑口腔凝胶。
　　·如需同时使用口服抗凝剂（如华法林）和咪康唑口腔凝胶，应密切监测抗凝效果。
　　·建议使用处方咪康唑口腔凝胶和华法林的患者出现过度抗凝迹象（例如突然出现无法解释的瘀伤、鼻衄或血尿）时，应停止使用咪康唑口腔凝胶并立即就医。

（MHRA网站）

英国警示洛哌丁胺高剂量使用的严重心血管风险

　　2017年9月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示洛哌丁胺高剂量或超高剂量被滥用或用作阿片戒断治疗类药物时存在严重心血管风险，这些风险包括QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停。
　　洛哌丁胺是一种合成阿片类药物，通过与肠壁中的阿片受体结合而抑制肠道蠕动，还可以减少胃肠分泌，从而改善腹泻症状。洛哌丁胺还能增加肛门括约肌的收缩性，临床用于急性腹泻的对症治疗。在英国，洛哌丁胺（商品名Imodium）可以在一般商店销售（最大日剂量为12mg）和从药剂师（最大日剂量为16mg）处获得。
　　洛哌丁胺自20世纪70年代上市销售以来，只要按照标签说明和患者说明书使用，一直被认为是非常安全的。欧洲对全球自发报告审查后，确定了19例怀疑与洛哌丁胺滥用和误用有关的心律紊乱报告。在所有病例中，都有证据表明患者有意服用高剂量用于未经批准的适应症。在19篇报道中有13篇，QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速记录的日剂量范围为40-80mg至800mg（推荐的最大日剂量为16mg）。其余的6篇文献报道中，1例报道为晕厥和不规则心跳（日剂量400-600 mg），1例描述为无脉搏电活动节律的心脏骤停（日剂量400-800 mg），1例描述为室性心律失常（日剂量400毫克），1例描述为心跳停止和死亡（长期大量过量），另两篇报道没有提供关于心律紊乱或剂量的具体信息，其中一篇报道了晕厥和死亡，另一篇报道了意识丧失。根据欧洲评估的结果，所有洛哌丁胺产品生产商都被要求更新其产品说明书，包括与高剂量相关的心血管事件的警告。患者说明书也将更新，警告患者勿超过推荐剂量服用。
　　英国目前已收到16份与洛哌丁胺相关的心脏相关不良事件病例报告，但是这些报告大部分要追溯到20世纪70至80年代，只能提供很少的信息，MHRA意识到与滥用洛哌丁胺有关的不良事件报告是低报的。16份报告中有2份列出的剂量高于批准的每日限量，有10例未记录剂量。在批准给药范围内的4份病例报告中，只有1例报告与过敏反应或潜在的心脏疾病无关。在这16份与心脏有关的不良事件报告中，5份的不良反应结果是致命的。1例怀疑因服用过量的洛哌丁胺而死亡，另有4人死于心脏病或过敏反应。
　　非临床数据为洛哌丁胺的不良反应提供了生物学上似乎可信的机理（QT间期延长和高剂量下钾通道（hERG）抑制导致的心律失常）。在极高的浓度下，洛哌丁胺还可能通过抑制钠通道来减缓心脏传导，并产生传导性心律失常。
　　给医务人员的建议
　　·已有一些过量服用洛哌丁胺导致严重心血管事件（如QT间期延长，尖端扭转性室速和心脏骤停）报道，包括死亡病例； 
　　·如果出现过量症状，纳洛酮可以作为解毒剂；
　　·由于洛哌丁胺的作用时间长于纳洛酮（1-3小时），因此可能需要重复使用纳洛酮治疗。应密切监测患者至少48小时以监测可能的中枢神经系统抑制作用；
　　·对于所有药品，药师应提醒患者不要超过标签推荐剂量使用。

（MHRA网站）

英国警示加巴喷丁严重呼吸抑制风险

　　2017年10月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示加巴喷丁即使没有合并使用阿片类药物也存在罕见的严重呼吸抑制风险。
　　加巴喷丁（商品名Neurontin）是一种抗癫痫的药品，用于治疗具有或无继发全身性发作的部分性发作及周围神经性疼痛（例如成人的疼痛性糖尿病神经病变和疱疹后神经痛）。加巴喷丁和阿片类药物合并使用出现严重呼吸抑制为已知不良反应。但有报道显示，患者使用加巴喷丁但没有合并使用阿片类药物的情况下也出现了严重呼吸抑制，欧盟因此启动了关于加巴喷丁的评估。
　　在1996年2月19日至2017年9月1日期间，英国共收到50例使用加巴喷丁后出现呼吸抑制或呼吸困难的黄卡报告。这些病例中，有17例报告显示阿片类药物是怀疑药品或合并用药。即使在没有合并应用阿片类药物的情况下，加巴喷丁也与罕见的严重呼吸抑制风险相关。呼吸功能受损、有呼吸或神经疾病、合并使用中枢神经系统镇静剂或老年人可能有罹患严重呼吸抑制的更高风险，因此剂量调整可能在这些患者中是必要的。
　　在对来自可获得的国际范围内的自发报告和文献证据进行考量后，该项评估建议加巴喷丁的产品信息应被修改以纳入对于严重呼吸抑制的警告（频率罕见；可能影响到上市后近1/1000的患者）。
　　减少风险的建议
　　在有罹患严重呼吸抑制增高风险的患者中，剂量调整是必要的，包括如下：
　　·呼吸功能受损或有呼吸疾病
　　·神经疾病
　　·肾损害
　　·合并使用中枢神经系统镇静剂
　　·老年人
　　加巴喷丁产品的患者说明书正在更新以纳入关于呼吸问题的警告，该项不良反应如果严重可能需要急救和重症监护。该说明书建议患者在经历任何呼吸困难或浅呼吸时应寻求医疗救助。
　　合并使用阿片类药物的风险提醒
　　应意识到当给患者处方加巴喷丁而该患者同时需合并应用阿片类药物时，患者应被仔细观察是否有中枢神经系统抑制的症状，例如嗜睡，镇静和呼吸抑制；此外，加巴喷丁和阿片类药物合用应同时适当减量。

（MHRA网站）

澳大利亚警示丁溴东莨菪碱注射液的心血管风险

　　澳大利亚治疗产品管理局（TGA）提醒医务人员，注射用丁溴东莨菪碱可引起心动过速、低血压和过敏反应，因此在心脏病患者中应谨慎使用。
　　丁溴酸东莨菪碱是一种解痉药，其抗胆碱能解痉作用是基于通过毒蕈碱受体介导的对平滑肌副交感神经系统激活的竞争性抑制，并且更显著地通过神经传导的神经节阻断来实现的。丁溴东莨菪碱注射液可以通过肌肉注射或缓慢静脉注射的给药方式，用于治疗胃肠道痉挛、胆道痉挛和肾痉挛，也作为放射治疗的辅助诊断手段。
　　澳大利亚丁溴东莨菪碱注射液的产品说明书已列出了心动过速，血压下降和过敏反应等潜在的不良反应，但是产品说明书现在正在更新，在预防措施部分将包含更强的警告，因为这些不良事件在有心脏病的患者身上更严重。更新后的产品说明书将建议对于既往存在心脏疾病（如心力衰竭，冠心病，心律失常或高血压）以及心脏手术的患者应谨慎使用。建议对这些患者进行监测，同时应配备急救设施和接受过急救设施使用培训的医务人员。
　　在澳大利亚的不良反应数据库中有28例报告描述了使用丁溴东莨菪碱引起的心动过速和/或低血压。另有4例描述了过敏反应。没有足够的临床信息来确定这些反应是否发生在心脏病患者身上，这些病例都没有报告死亡，心脏骤停或心肌梗塞。

（TGA网站）

澳大利亚提示加强对含锂片剂使用后血清锂水平监测

　　澳大利亚治疗产品管理局（TGA）提醒医务人员，在接近或在血清治疗剂量范围内可发生锂中毒的早期症状。需要对锂中毒的潜在迹象保持警惕，特别是那些有危险因素的患者。
　　澳大利亚上市销售的为醋酸锂SR（450毫克缓释片）和碳酸锂（250毫克片剂），用于治疗急性躁狂、轻躁狂，以及对躁狂抑郁症的预防。碳酸锂片还可用于部分分裂-情感性精神病，以及有躁狂抑郁精神病迹象的性格或人格障碍年轻患者的治疗。锂的毒性风险已经在醋酸锂SR和碳酸锂的产品信息中充分说明。在2013年1例患者死于锂中毒后，促使在说明书中加入该提醒信息。该患者年龄较大，有许多增加该不良反应的可能性的危险因素，锂中毒早期症状的延迟发现也导致了该患者的死亡。
　　治疗窗狭窄
　　锂的治疗剂量和毒性剂量之间差距相对较窄，因此常规的血和临床监测是非常重要的。此外，接近或在治疗血清锂浓度范围内发生的毒性是已知的风险。若未能发现中毒的早期迹象，可能会延误治疗，会导致患者较差的预后结果，最严重的情况下会死亡。
　　中毒症状和危险因素
　　锂中毒的早期症状多种多样，呈非特异性。当血清锂浓度超过1.5mmol/L时，最有可能发生这种情况，但当血清锂浓度在治疗浓度范围内时也可能发生。中毒症状/体征可包括：轻微手震颤、腹泻、恶心/呕吐、多尿、口渴、困倦、激动、共济失调和肌无力、反射亢进等。
　　中毒的最重要部位是中枢神经系统。即使给予适当的治疗，锂中毒的神经系统表现如共济失调、构音障碍、吞咽困难和认知障碍等也可能不会完全逆转。重度中毒可导致抽搐、肌阵挛和昏迷。
　　锂中毒可能是由于肾小球滤过功能降低，肾小管重吸收增加或给药量的改变。已知有许多因素会增加中毒的风险，包括：肾功能受损，年龄较大者（大于50岁），肾源性尿崩症，脱水（包括呕吐、腹泻和出汗过多的体液流失），减少盐的摄入量，甲状腺功能障碍，并发疾病，减少锂清除率的药品（例如非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂）。此外，下列因素也与神经毒性的危险性增加有关：使用缓释剂，慢性超治疗剂量。
　　提醒医务人员警惕锂中毒潜在迹象，特别是存在危险因素的患者。此外，建议医务人员对患者和护理人员进行锂中毒早期症状的教育，并建议他们在有疑问时可向医生咨询。
　　不良事件报告
　　截至2017年5月17日，TGA已收到58份怀疑为锂中毒的报告。其中的2例报告为死亡病例，包括了前文中提及的死亡病例。
　　在所有描述毒性的病例中均未报告血清锂水平。在提供锂水平的病例中，锂含量水平在1.09-5.72mmol/L之间。7例报告的锂含量水平低于1.5mmol/L。与其他药物的相互作用也确认在17个病例中有促成因素，并可能在其他4个病例中起了作用。不合适的剂量被认为是2例病例报告中导致中毒的原因，另有1例也可能与此相关。

（TGA网站）