2012年5月，ICH发布了原料药开发与生产（化学分子和生物技术/生物分子）指南（Q11）的最终定稿文本。此指南是继Q8药品开发指南之后又一个侧重药品设计和研发的指导性文件，关注的是原料药的设计和开发。此外，Q11规定了原料药开发的一般原则、方法、关键质量属性、控制策略、工艺验证、生命周期管理以及在ICH缔约方（美、日、欧）辖区内原料药注册申报资料的要求。

    1. ICH Q11制订的背景和定位

    虽然ICH Q8、9、10原则上既适用于原料药，也适用于制剂，但是原料药与制剂的生产工艺还是有很大区别，所以进一步澄清相应的原则如何适用于原料药还是非常必要的。在Q11发布之前，没有专门指南说明原料药注册文件中应该包括哪些数据、以什么形式提交监管部门审批也。由于许多小型生物制药企业欠缺工艺开发和注册经验，且不同地区递交文件的形式各异，因此，ICH Q11应运而生。

    该指南适用于原料药生产工艺的开发，并对原料药注册时的通用技术文件（CTD）中如何描述生产工艺给予指导，是在ICH其他指南的基础上对原料药的补充，对原料药的工艺开发做了进一步的解释。

    另外，指南中很重要的一部分是阐述了控制策略（Control Strategy）。控制策略的建立一定是在深入理解现有产品和工艺的基础之上，其中包括物料控制，体现了合理设计制药工艺的重要性。还包括对过程的控制和对最终药品的控制，严谨的控制策略为实施实时放行奠定了基础。

    2. ICH Q11的主要内容

    ICH Q11的主要章节包括：
    *生产工艺开发
    *生产工艺和工艺控制的描述
    *起始物料和原材料的选择
    *控制策略
    *工艺验证/评估
    *在CTD中提交相关信息
    *生命周期管理
    *案例说明

    2.1 生产工艺开发

    原料药生产工艺开发目的是为了建立能够持续生产符合预期质量的原料药的商业化生产工艺。生产工艺开发至少包括三方面的内容：（1）确定关键质量属性（CQA）以便进行研究和控制；（2）明确适宜的生产工艺；（3）明确控制策略以确保工艺性能和原料药质量。

    工艺开发的方法有两种：传统开发方法和强化开发方法。传统开发方法需要先确定工艺参数的操作范围及设定值，然后通过证明工艺的可重复性以及检测产品是否符合已确立的标准来控制产品质量。而强化开发方法则是更多地应用风险管理和科学知识，来识别对关键质量属性有影响的工艺参数和单元操作，并开发出原料药在整个生命周期中都适用的包括建立设计空间在内的控制策略。在原料药的工艺开发中，应考虑原料药在制剂中的用途及其对制剂开发的潜在影响，原料药的质量直接会影响制剂的工艺开发和质量。

    2.2控制策略

    原料药生产过程的控制主要包括：对原料、中间体、起始物料等物料质量的控制、工艺过程顺序或步骤的控制、工艺过程控制及成品质量控制。通过对控制策略的开发，得到一个合适的质量控制程序，这些控制应该在申报材料中体现出来。Q11的第七章阐述了对开发工艺的验证和评估要求。工艺验证的目的是证实工艺在已建立的参数范围内运行是有效的，且可以重复生产出符合预定标准和质量特征的原料药或中间体（参考ICH Q7）。工艺验证包含从工艺设计阶段贯穿生产的数据收集和评估，建立科学的证具去证明工艺能够始终如一的生产出符合质量的原料药。原料药制造工艺必须在相关制剂产品上市销售前进行验证。第八章主要阐述了生产工艺开发及相关信息按CTD 格式递交的要求。CTD文件中应包含质量风险管理和工艺开发，关键质量属性、设计空间和控制策略。

    2.3 生命周期管理

    产品的生命周期是指产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。Q11指南规定，原料药生产工艺的开发与工艺改进在其生命周期中通常是连续的。应当定期评价生产工艺性能，包括控制策略的有效性。从商业化生产中所获得的信息可以用于增进对工艺的理解，改进工艺性能，并调整控制策略来确保原料药的质量，也可以从其他产品或从创新性新技术中获取信息达成这些目标。应当使用系统的方法来对整个生命周期内的原料药及其生产工艺知识进行管理，包括但不仅限于工艺开发、工厂内部与合同生产企业的技术转移、整个原料药生命周期的工艺验证研究和以及变更管理等。

    生产工艺发生变更前，都应当评价变更对原料药及其制剂产品质量的影响，这些评价是建立在对生产工艺科学理解的基础上，并应采用适当的检测方法对变更的影响进行分析。对于化学原料药，变更影响的分析内容应包括评估现有杂质、潜在的新杂质，以及探测到新杂质的能力等。在变更获得批准后，应当在工艺过程中实施相关监测（例如，对中间体或原料药进行监测）。

     我国的新版药品GMP引用了“生命周期”的概念，但并没有出台更为详细的生命周期管理的技术要求或指导性文件，Q11指南中对生命周期管理具有重要的参考价值，特别是“使用质量风险管理支持工艺参数生命周期管理”的实例，为我们提供了清晰的生命周期管理的思路。

    2.4 风险管理

    Q11指南中规定质量风险管理可以在各种活动(包括生产工艺设计选择、评估质量属性以及确定生产工艺参数)中使用，从而保证正常生产批次产品的质量。可以在开发工艺的早期开展风险评估，在获得更多信息以及对工艺有了进一步的理解时重复进行风险评估。可以使用正式的或非正式的风险管理工具，诸如，公认工具或内部程序等。

    在原料药开发方法中，Q11指南还提出了传统方式和加强方式的概念，相比“传统”的开发方式，加强开发方式中更加广泛地使用风险管理以及科学知识来识别和理解影响关键质量属性(CQA)的工艺参数和单元操作，并在原料药整个生命周期中应用恰当的控制策略。与风险管理的基本原则一样，在原料药开发过程中对原料药及其生产工艺理解得越深，越可以采用更为灵活的监管方式，监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中提供的相关科学知识水平。

    我国制药行业引入风险管理理念的时间较晚，2011年出台的新版药品GMP首次在法规层面涵盖了风险管理的内容，要求在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核。应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与风险等级相适应。我国暂时没有针对原料药开发和生产的更为详细的风险管理要求和指导性文件，企业在实施新版药品GMP过程中对风险管理的理解也比较模糊。Q11指南中的规范要求，特别是指南中的“使用质量风险管理支持工艺参数生命周期管理”实例，为我国的制药行业提供了非常有价值的参考信息。

（来源：根据ICH Q11及刘知音：“ICH Q11：学习、理解、借鉴、吸收”，《中国医药报》，2012年6月14日刊载整理，整理：刘培英，审校：上海药品审评核查中心张华）
原文刊登于《国际药品检查动态研究》第2卷第3期（总第6期），2017，P36